LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo tôi, PGS TS Nguyễn Hồng Anh - Giảng viên mơn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người định hướng, đưa lời khun q báu tận tình giúp đỡ tơi thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Hoàng Thị Minh Hiền - Trưởng khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị, người ln có góp ý chân thành, thực tiễn trực tiếp hỗ trợ cho nghiên cứu bệnh viện Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Hữu Nghị, lãnh đạo phòng Kế hoạch Tổng hợp, TS Nguyễn Thị Bích Ngọc - Trưởng khoa Hóa sinh tồn thể cán cơng nhân viên phịng Kế hoạch Tổng hợp, khoa Dược, khoa Hóa sinh Phịng lưu trữ hồ sơ giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt thời gian nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS Trần Thu Thủy, DS Trần Ngân Hà, ThS Nguyễn Khắc Dũng - Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, DS Phạm Thị Diệu Huyền - cán khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị, anh chị quan tâm, giúp đỡ bảo tận tình cho tơi từ bước thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội, người dìu dắt, chia sẻ giúp đỡ tơi suốt năm học tập trường Cuối lời cảm ơn muốn gửi đến cha mẹ tơi người thân gia đình tơi, người bên động viên tôi, nguồn động lực cho tơi vượt qua khó khăn tiếp tục phấn đấu công việc, học tập Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm 2016 Sinh viên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái quát tổn thương gan thuốc 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Yếu tố nguy 1.1.3 Cơ chế gây tổn thương gan thuốc 1.1.4 Các thuốc thường gây tổn thương gan 1.1.5 Biện pháp dự phịng xử trí tổn thương gan thuốc .7 1.2 Một số thang áp dụng đánh giá tổn thương gan thuốc 1.3 Một số nghiên cứu sàng lọc tổn thương gan thuốc thực hành lâm sàng 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đối tượng nghiên cứu 15 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 15 2.3.2 Q trình tầm sốt tổn thương gan thuốc 15 2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 18 2.4 Xử lý số liệu 19 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 20 3.1 Tầm sốt bất thường chức gan thơng qua kết xét nghiệm cận lâm sàng 20 3.2 Phân tích đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ thuốc bệnh nhân có bất thường chức gan 21 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân có tổn thương gan 21 3.2.2 Đặc điểm thuốc sử dụng bệnh nhân có tổn thương gan .23 3.2.3 Đánh giá mối liên quan thuốc nghi ngờ tổn thương gan .25 3.2.4 Tỷ lệ gặp tổn thương gan nghi ngờ thuốc 26 3.2.5 Đặc điểm thuốc gây tổn thương gan 26 3.2.6 Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ thuốc 27 3.2.7 Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan 29 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 34 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG STT Bảng Tên bảng Trang 1.1 Cơ chế khác gây tổn thương gan thuốc 1.2 Các thuốc thường gây tổn thương gan 1.3 So sánh thang đánh giá tổn thương gan thuốc 11 3.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 22 3.2 Số lượng thuốc dùng bệnh nhân 23 3.3 Đặc điểm thuốc sử dụng mẫu nghiên cứu 24 3.4 Kết đánh giá tổn thương gan thuốc 26 3.5 Đặc điểm thuốc gây tổn thương gan 27 3.6 Đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ thuốc 28 10 3.7 Các cặp thuốc - tổn thương gan có mối liên quan 29 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ STT Hình vẽ Tên hình Trang 2.1 Sơ đồ q trình tầm sốt tổn thương gan thuốc 16 3.1 Kết q trình tầm sốt tổn thương gan thuốc 20 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADR Phản ứng có hại thuốc (Adverse Drug Reaction) ALP Alkalin phosphatase ALT Alanin amino transferase ARN Acid ribonucleic AST Aspartat amino transferase ATC Hệ thống giải phẫu - điều trị - hóa học (Anatomical - Therapeutic Chemical Code) BN Bệnh nhân CIOMS Tổ chức Y khoa quốc tế (Council for International Organizations of Medical Sciences) CMV Virus Cytomegalo CT Chụp cắt lớp vi tính DILI Tổn thương gan thuốc (Drug-induced liver injury) DI&ADR Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc EBV Virus Epstein-Barr EMC Cơ quan thông tin thuốc Anh (Electronic Medicines Compendium) FDA Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HAV Virus viêm gan A HBV Virus viêm gan B HCV Virus viêm gan C HEV Virus viêm gan E HILI Tổn thương gan thảo dược (Herb-induced liver injury) HIV Virus gây suy giảm miễn dịch người (Human immunodeficiency virus) HSV Virus Herpes ICD Phân loại quốc tế bệnh tật (International Classification Diseases) MRI Chụp cộng hưởng từ N Giới hạn bình thường (Upper limit of normal) n Số lượng (Number) NSAID Thuốc chống viêm không steroid (Nononsteroidal anti-inflammatory drug) PCR Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (Polymerase chain reaction) RUCAM Thang đánh giá quan hệ nhân Roussel Uclaf (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) SPC Thông tin tóm tắt đặc tính sản phẩm (Summaries of Product Characteristic) TNF Yếu tố hoại tử khối u (Tumor necrosis factor) VZV Virus Varicella zoster WHO Tổ chức Y tế giới (World Health Organization) ĐẶT VẤN ĐỀ Tổn thương gan thuốc vấn đề nhắc đến nhiều nay, với tỷ lệ lên đến 4% - 10% phản ứng có hại thuốc gây ra, tương ứng với xấp xỉ 1/100 bệnh nhân gặp tổn thương gan thuốc suốt thời gian nằm viện [25] Phản ứng phản ứng có hại thường gặp dẫn đến việc rút số đăng ký đình lưu hành thuốc thị trường [9] Hầu hết nghiên cứu đánh giá tỷ lệ gặp tổn thương gan thuốc tập trung vào loại thuốc hay tổn thương gan có triệu chứng Thực tế, tổn thương gan thuốc gây thuốc khơng kê đơn paracetamol hay thuốc có nguồn gốc dược liệu nên tỷ lệ gặp cịn cao [5] Trên giới, nghiên cứu đánh giá tổn thương gan thuốc tiến hành nhiều Tây Ban Nha, Australia, Pháp, Iceland với tham gia chuyên gia gan sử dụng thang đánh giá cho điểm theo tiêu chí khác nhau, sau tổng điểm mà đưa kết luận tổn thương gan có liên quan đến thuốc mức độ Tại Việt Nam, việc đánh giá tổn thương gan thuốc chủ yếu tiếp cận theo hai hướng từ thuốc từ diễn biến lâm sàng bệnh nhân, chưa có nghiên cứu tiếp cận theo hướng tầm soát xét nghiệm cận lâm sàng để sàng lọc ca tổn thương gan [3] Hơn nữa, thực hành lâm sàng, ca tổn thương gan phát chủ yếu bác sĩ điều dưỡng thông qua diễn biến lâm sàng bệnh nhân, tham gia dược sĩ lâm sàng hạn chế Như vậy, để mở rộng phương pháp phát tổn thương gan thuốc tăng cường vai trò dược sĩ lâm sàng, đồng thời hỗ trợ cho bác sĩ điều dưỡng phát tổn thương gan thông qua xét nghiệm enzym gan chúng tơi thực đề tài “Tầm sốt tổn thương gan thuốc thông qua kết xét nghiệm cận lâm sàng Bệnh viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu sau: Tầm soát bất thường chức gan thông qua kết xét nghiệm cận lâm sàng bệnh nhân nội trú Bệnh viện Hữu Nghị Phân tích đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ thuốc bệnh nhân có bất thường chức gan CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái quát tổn thương gan thuốc Tổn thương gan thuốc (Drug-induced liver injury - DILI) dùng để tổn thương gan mà thuốc nguyên nhân gây tình trạng bệnh lý Bên cạnh cịn có khái niệm tổn thương gan thảo dược (Herb-induced liver injury - HILI) để tổn thương gan gây thảo dược Tổn thương gan thuốc phân thành loại khác nhau, tùy thuộc vào giá trị xét nghiệm ALT, ALP tỉ lệ R = (ALT/N1)/(ALP/N2) (N1, N2 giới hạn bình thường tương ứng xét nghiệm ALT, ALP, N1 = 40 U/L, N2 = 120 U/L): - Loại 1: tổn thương tế bào gan, có ALT > 2N1 R ≥ - Loại 2: tổn thương mật, có ALP > 2N2 R ≤ - Loại 3: tổn thương gan hỗn hợp, ALT > 2N1 ALP tăng, với < R < [5], [711], [15], [17], [22], [25], [28] Chú ý giá trị R thay đổi trình theo dõi tổn thương gan giá trị ALT, ALP thay đổi [28] 1.1.1 Dịch tễ học Tại Đan Mạch, Ủy ban phản ứng có hại thuốc (The Danish Board of Adverse Reaction to Drugs) ghi nhận giai đoạn 1968 - 1978 có 572 ca DILI (chiếm 6,0% tất phản ứng có hại thuốc) Hầu hết trường hợp xảy phụ nữ 50 tuổi Ghi nhận giai đoạn 1978 - 1987 cho thấy có 100 ca nghi ngờ DILI, tỷ lệ DILI đánh giá mức chắn 57 ca (5,2%) [13], [16] Trong đó, khảo sát Pháp, thực năm 1983 phát 980 trường hợp viêm gan thuốc, 63% bệnh nhân phụ nữ hầu hết 50 tuổi [9] Cũng châu Âu, kết công bố báo tạp chí Dược lý lâm sàng châu Âu năm 2005 cho thấy tỷ lệ gặp DILI vào khoảng 1/100 thời gian bệnh nhân điều trị nội trú [20] Tại Mỹ, tỷ lệ gặp tổn thương gan thuốc từ 1/10 000 000 đến 1/10 000 người phơi nhiễm với thuốc năm [15] Dữ liệu hồi cứu giai đoạn 1990 - 2002 từ hệ thống liệu cấy ghép gan Mỹ (United Network for Organ Sharing (UNOS) liver transplant database) cho thấy tổn thương gan paracetamol (dạng đơn chất phối hợp) chiếm khoảng 50% tổng số ca tổn thương gan cấp Mỹ số thuốc hàng đầu gây tổn thương gan cần phải cấy ghép gan, paracetamol thuốc chiếm tỷ lệ cao [24] Một thống kê hồi cứu vòng 21 năm (1974 - 1994) dựa báo cáo Trung tâm giám sát phản ứng có hại thuốc New Zealand (The New Zealand Centre for Adverse Reactions Monitoring) cho kết DILI chiếm 4,2% phản ứng có hại thuốc 7,4% tất trường hợp tử vong báo cáo thời gian [21] 1.1.2 Yếu tố nguy Khá nhiều yếu tố nguy dẫn đến DILI, yếu tố đặc biệt quan trọng, nhắc đến nhiều bao hàm thang đánh giá tổn thương gan thuốc (RUCAM/CIOMS) tuổi thói quen uống rượu [9], [10], [18], [28] Người cao tuổi ( ≥ 55 tuổi [10], [28] ≥ 60 tuổi [9], [18]) có nguy mắc DILI cao người khác Cùng với tuổi thói quen uống rượu, người uống > ly rượu ngày (tương đương với > 14 ly/tuần) nữ > ly/ngày (tương đương với > 21 ly/tuần) nam (1 ly tương đương với 10g ethanol) có nguy gặp DILI cao người khác [11], [28] Bên cạnh đó, phụ nữ mang thai yếu tố nguy dẫn đến tổn thương mật tổn thương gan hỗn hợp đưa vào tính điểm thang RUCAM [10], [11] Một số yếu tố khác khơng đưa vào tính điểm thang đánh giá đề cập đến nghiên cứu bao gồm: giới tính (nữ giới có nguy gặp DILI cao nam giới), chế độ dinh dưỡng (béo phì thúc đẩy tổn thương gan halothan nhịn ăn suy dinh dưỡng tạo điều kiện cho tổn thương gan paracetamol), tương tác thuốc (liên quan đến cảm ứng ức chế enzym), bệnh nhân có bệnh lý ngồi gan cường giáp, HIV…[9], [18] 1.1.3 Cơ chế gây tổn thương gan thuốc Mặc dù có nhiều nghiên cứu tổn thương gan thuốc chế hầu hết loại thuốc chưa biết rõ [9] Một loại thuốc có nhiều chế khác gây tổn thương gan Nhìn chung, tổn thương gan thuốc chia chủ yếu theo chế sau: - Tổn thương gan phản ứng đặc ứng (dị ứng đặc biệt bệnh nhân): thuốc gây đáp ứng miễn dịch chống lại gan [9] Các đặc điểm loại tổn thương bao gồm: phản ứng không phụ thuộc liều, phản ứng liên quan đến biểu mẫn (sốt, ớn lạnh, phát ban da, tăng bạch cầu ưa acid), phản ứng có thời gian tiềm tàng (khoảng thời gian từ bắt đầu dùng thuốc đến khởi phát tổn thương gan), thời gian tiềm tàng tái sử dụng thuốc ngắn sử dụng thuốc lần đầu có xuất kháng thể tự miễn huyết [9], [12] Các kháng thể tự miễn tìm thấy trường hợp viêm gan gây halothan, acid tienilic, dihydralazin, thuốc chống co giật, papaverin nitrofurantoin [9], [12] Quá trình thuốc gây tổn thương gan đặc ứng trải qua giai đoạn: + Giai đoạn 1: Thuốc chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa có hoạt tính, liên kết với enzym tạo + Giai đoạn 2: Quá trình liên kết tạo neoantigen, trình diện tới hệ thống miễn dịch để từ kích hoạt phản ứng miễn dịch đặc trưng việc sản xuất kháng thể nhận diện protein ban đầu và/hoặc protein biến đổi + Giai đoạn 3: Tái sử dụng thuốc dẫn đến tăng sản xuất neoantigen, xuất kháng thể, dẫn đến ly giải tế bào gan [9], [12] - Tổn thương gan liều: số thuốc biết dùng liều cao, kéo dài sử dụng chung với số thuốc khác gây tương tác thuốc thuốc làm ảnh hưởng đến chức chuyển hóa, giải độc gan thuốc giảm đau hạ sốt (paracetamol), thuốc kháng lao…[9] Bên cạnh chế cịn có số chế khác tổn thương gan thuốc đề cập bảng 1.1 [9] Biến chứng bệnh lý nền: nhiễm trùng huyết, bệnh gan tự miễn, viêm gan B/C mạn tính, bệnh mật nguyên phát viêm xơ đường mật, bệnh gan di truyền Nhiễm trùng gợi ý PCR thay đổi nồng độ CMV (anti-CMV-IgM, anti-CMV-IgG) EBV (anti-EBV-IgM, anti-EBV-IgG) HSV (anti-HSV-IgM, anti-HSV-IgG) VZV (anti-VZV-IgM, anti-VZV-IgG) Đánh giá nhóm I nhóm II Tất nguyên nhân nhóm I II loại trừ nguyên nhân nhóm I loại trừ nguyên nhân nhóm I loại trừ Ít nguyên nhân nhóm I loại trừ -2 Có khả cao nguyên nhân thay -3 6.Thơng tin trước nhiễm độc gan thuốc/thảo dược Phản ứng ghi tờ SPC Phản ứng công bố không ghi tờ SPC Phản ứng đến 7.Đáp ứng vơ tình tái sử dụng Tăng gấp đơi ALT dùng thuốc/thảo dược đơn độc, ALT 5N trước tái tiếp xúc Tăng gấp đôi ALT dùng thuốc/thảo dược thời điểm với phản ứng lần Tăng ALT giới hạn bình thường điều kiện lần sử dụng Trường hợp khác Tổng điểm *1 ly tương ứng với 10g ethanol -2 Bảng 2: Thang RUCAM cập nhật năm 2015 cho trường hợp tổn thương mật tổn thương hỗn hợp DILI HILI Họ tên bệnh nhân: ………………………………………………………………… Thuốc nghi ngờ: ……………………………………………………………………… Các mục cho tổn thương mật hỗn hợp Điểm 1.Thời gian khởi phát từ bắt đầu dùng thuốc/thảo dược 5-90 ngày (đối với thuốc tái sử dụng: 1-90 ngày) 90 ngày (đối với thuốc tái sử dụng: >90 ngày) Thay thế: Thời gian khởi phát từ ngừng thuốc/thảo dược ≤30 ngày (trừ trường hợp chuyển hóa chậm: >30 ngày) 2.ALP sau ngừng thuốc/thảo dược Phần trăm khác biệt đỉnh ALP N (giới hạn bình thường) Giảm ≥50% 180 ngày Giảm 2 nữ, >3 nam) Sử dụng rượu (ly/ngày: ≤2 nữ, ≤3 nam) Mang thai Tuổi ≥55 Tuổi