-1- ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú bệnh phổ biến đứng hàng thứ giới, bệnh ung thư phổ biến nữ giới Trên giới, ước tính 1,7 triệu ca ung thư mắc chẩn đoán năm 2012 (chiếm tỷ lệ 25% tất loại ung thư) Ung thư vú (UTV) phổ biến nước phát triển phát triển [1] UTV bệnh có tính phức tạp cao đặc điểm hình thái học đa dạng, kết lâm sàng đáp ứng UTV với điều trị khác nhau, tiên lượng khác Trước đây, việc đánh giá yếu tố như: kích thước u, tình trạng hạch, coi tiêu chí để lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Hiện nay, thái độ điều trị thay đổi thực tế lâm sàng cho thấy, có bệnh nhân giai đoạn, loại mơ học lại có đáp ứng điều trị khác Các nhà khoa học sâu vào nghiên cứu đặc tính sinh học khối u vú mức độ phân tử, dấu ấn hóa mơ miễn dịch Sự bộc lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch phân thành típ phân tử, có giá trị điều trị tiên lượng bệnh Hiện nay, giới Việt Nam, xu hướng điều trị hóa chất tiền phẫu (HCTP) mở rộng UTV giai đoạn sớm Một số trường hợp sau điều trị HCTP phẫu thuật bảo tồn Mức độ đáp ứng mơ bệnh học với điều trị có khác trường hợp Đã có nhiều hệ thống phân độ đáp ứng mô bệnh học (MBH) với điều trị HCTP đưa [2],[3] Mặc dù chưa tiêu chuẩn hóa hầu hết hệ thống phân loại đáp ứng MBH với điều trị cho thấy có liên quan mức độ đáp ứng với thời gian sống bệnh nhân Nhiều nghiên cứu cho thấy, đáp ứng lâm sàng đáp ứng MBH sau điều trị HCTP bệnh nhân UTV mức độ khác Phần lớn nghiên cứu đưa tỷ lệ đáp ứng MBH -2- hoàn tồn sau điều trị hóa chất từ 10% – 25% [4],[5],[6] Việc đánh giá đáp ứng với điều trị đo lường tế bào ung thư lại mô nguyên phát hạch vùng quan trọng, điều giúp cho việc tiên lượng bệnh đưa phương pháp điều trị phối hợp Việc nghiên cứu giải phẫu bệnh bệnh phẩm phẫu thuật sau điều trị HCTP coi tiêu chuẩn vàng cho việc đánh giá đáp ứng với điều trị hồn tồn hay khơng hồn tồn Trên giới có số nghiên cứu giải phẫu bệnh ung thư vú sau điều trị HCTP đồng thời đánh giá bộc lộ dấu ấn miễn dịch bệnh phẩm phẫu thuật Kết nhiều nghiên cứu cho thấy tác động hóa chất điều trị làm biến đổi đặc tính sinh học khối u, làm thay đổi bộc lộ dấu ấn miễn dịch Sự thay đổi có liên quan đến việc lựa chọn phác đồ điều trị thời gian sống bệnh nhân Chính vậy, nhà nghiên cứu cho bộc lộ dấu ấn miễn dịch cần đánh giá lại bệnh phẩm phẫu thuật Tuy nhiên, Việt Nam chưa có nghiên cứu giải phẫu bệnh chi tiết UTV có điều trị HCTP bộc lộ số dấu ấn HMMD bệnh phẩm phẫu thuật Chính vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh ung thƣ biểu mơ tuyến vú sau điều trị hóa chất tiền phẫu” làm luận án Tiến sĩ Y học với mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư vú trước sau điều trị hóa chất tiền phẫu Tìm mối liên quan đáp ứng mơ bệnh học với số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học hóa mơ miễn dịch trước điều trị hóa chất -3- Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Chẩn đoán giai đoạn ung thƣ vú Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM (UICC – 2010): *T: U nguyên phát - Tx: Chưa xác định u ngun phát - T0: Khơng có chứng u nguyên phát - Tis: Ung thư chỗ: ung thư nội ống (DCIS), ung thư thể tiểu thùy chỗ (LCIS), bệnh Paget núm vú không thấy u - T1: U có đường kính ≤ 2cm - T2: Đường kính lớn u từ 2cm đến ≤ cm - T3: Đường kính lớn u > 5cm - T4: U kích thước xâm lấn trực tiếp đến thành ngực da (Ung thư vú thể viêm có nhân vệ tinh da) *N : Hạch vùng - Nx: không đánh giá hạch vùng (ví dụ: bị lấy bỏ trước đó) - N0: Khơng có di hạch vùng - N1: Di hạch nách bên di động - N2: Di hạch nách bên, dính dính vào tổ chức xung quanh di hạch vú rõ lâm sàng mà khơng có biểu di hạch nách lâm sàng - N3: Di tới hạch hạ đòn bên di hạch vú bên rõ lâm sàng kèm theo di hạch nách lâm sàng di hạch thượng địn bên có không kèm theo di hạch vú *M: Di xa - Mx: Không thể đánh giá di xa - Mo: Khơng có di xa -4- - M1: Có di xa [7] Bảng 1 Xếp loại giai đoạn theo AJCC tái lần thứ [7] Giai đoạn T N M Giai đoạn Tis N0 M0 Giai đoạn IA T1 N0 M0 T0 N1mi M0 T1 N1mi M0 T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 Giai đoạn IIIC Bất kỳ T N3 M0 Giai đoạn IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1 Giai đoạn IB Giai đoạn IIA Giai đoạn IIB Giai đoạn IIIA Giai đoạn IIIB 1.2 Phân loại ung thƣ vú 1.2.1 Phân loại mô bệnh học ung thư vú -5- Có nhiều hệ thống phân loại mô học UTV đưa dựa vào đặc điểm hình thái học mơ và/hoặc tế bào u Phân loại mô bệnh học UTV WHO đưa lần năm 1968 [8] sau chỉnh sửa tái lần năm 1981 [9] Cho đến năm 2003, WHO tái lần thứ ứng dụng rộng rãi thực hành lâm sàng toàn giới [10] Tuy nhiên, phân loại cịn có số nhược điểm Để khắc phục nhược điểm đó, năm 2012 WHO cập nhật nhiều thể dựa phân loại tái lần thứ năm 2003 Bên cạnh đó, phân loại mô bệnh học UTV WHO – 2012 thay đổi số thuật ngữ Trong đó, khơng dùng UTBM thể ống xâm nhập mà gọi UTBM xâm nhập khơng phải dạng đặc biệt Tất típ mơ học không phân loại thành dạng đặc biệt xếp vào nhóm [11] Người ta ứng dụng hóa mơ miễn dịch sinh học phân tử phân loại mô bệnh học Mặc dù có nhiều phân loại UTV phân loại MBH Bảng Ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập (Không bao gồm tổn thương UTBM vi xâm nhập nhú xâm nhập) Loại vi thể UTBM xâm nhập dạng đặc biệt ICD 8500/3 UTBM đa hình 8522/3 UTBM tế bào khổng lồ mơ đệm dạng hủy cốt bào 8035/3 UTBM với đặc điểm biểu mô màng đệm UTBM với đặc điểm hắc tố UTBM tiểu thùy xâm nhập UTBM tiểu thùy kinh điển UTBM tiểu thùy đặc UTBM tiểu thùy dạng nang UTBM tiểu thùy đa hình 8520/3 -6- UTBM ống tiểu thùy UTBM tiểu thùy hỗn hợp UTBM thể ống nhỏ 8211/3 UTBM dạng sàng 8201/3 UTBM nhầy 8480/3 UTBM có đặc điểm thể tủy UTBM thể tủy 8510/3 UTBM thể tủy khơng điển hình 8513/3 UTBM xâm nhập khơng phải loại đặc biệt với đặc điểm thể tủy 8500/3 UTBM thể biệt hóa tiết hủy đầu UTBM thể biệt hóa tế bào nhẫn UTBM vi nhú xâm nhập 8507/3 UTBM thể dị sản dạng đặc biệt 8575/3 UTBM dị sản tuyến vảy độ thấp 8570/3 UTBM dị sản dạng xơ 8572/3 UTBM dị sản tế bào vảy 8070/3 UTBM dị sản tế bào hình thoi 8032/3 UTBM dị sản biệt hóa trung mơ Dị sản biệt hóa sụn 8571/3 Dị sản biệt hóa xương 8571/3 Các loại dị sản biệt hóa trung mơ khác 8575/3 UTBM dị sản hỗn hợp 8575/3 UTBM dị sản biểu mô 8982/3 Các khối u biểu mô – biểu mô UTBM tuyến biểu mơ 8983/3 UTBM tuyến nang 8200/3 Các típ gặp UTBM có đặc điểm thần kinh nội tiết -7- UTBM thần kinh nội tiết biệt hóa cao 8246/3 UTBM thần kinh nội tiết biệt hóa (UTBM tế bào nhỏ) 8041/3 UTBM biệt hóa thần kinh nội tiết 8574/3 UTBM tiết 8502/3 UTBM nhú xâm nhập 8503/3 UTBM tế bào chùm nang 8550/3 UTBM dạng biểu bì nhầy 8430/3 UTBM đa hình 8525/3 UTBM tế bào hạt 8290/3 UTBM giầu lipid 8314/3 UTBM tế bào sáng giầu glycogen 8315/3 UTBM tuyến bã 8410/3 1.2.2 Phân loại phân tử ung thư vú Bằng cách phân tích giải trình tự gen, Perou CS xác định nhóm phân tử UTV (lịng ống, típ Her2, dạng đáy dạng tuyến vú bình thường) với nguồn gốc sinh học đặc điểm lâm sàng [12] Phân loại phân tử đưa nhằm tiên lượng dự đốn đáp ứng với hóa chất điều trị Phân loại phân tử UTV thực hành lâm sàng xác định dấu ấn miễn dịch thay mà cho phép xác định phân loại phân tử phương pháp hóa mơ miễn dịch (HMMD) Theo đó, việc kết hợp đánh giá ER, PR, Her2, Ki67 để phân loại phân tử lịng ống A, lịng ống B, típ Her2 típ dạng đáy UTV Mặc dù vậy, HMMD phân tử để xác định phân loại phù hợp hồn tồn [13] Mặc dù cịn thiếu phù hợp phân loại phân tử HMMD thay thế, thành viên hội nghị đồng thuận St Gallen chấp nhận việc sử dụng HMMD để xác định típ UTV đưa -8- thơng báo lựa chọn hệ thống điều trị [14] Gần đây, típ phân tử xác định ―Claudin-low‖ Các típ phân tử có giá trị dự đốn thời gian sống tồn sống khơng bệnh với típ dạng đáy/bộ ba âm tính (ER- , PR-, Her2-) có thời gian sống ngắn Hơn nữa, phân loại phân tử phân nhóm ER dương tính vào số loại cho thấy thời gian sống khác Ý nghĩa phân loại thể ống xâm nhập kết hợp sử dụng dấu ấn ER, PR, Her2 lâm sàng đánh giá Tuy nhiên, dấu ấn không giúp cho việc phân nhóm ER+ típ (Lịng ống A lịng ống B) mà nhóm lại có đặc điểm lâm sàng khác Ở típ lịng ống A có bộc lộ gen ER cao, số tăng sinh thấp thường có độ mơ học thấp, cho kết tốt Trong Lịng ống B có độ mơ học cao, số tăng sinh cao, tiên lượng xấu lòng ống A [13],[ 15] Bảng Phân loại phân tử ung thư vú [16] ER-, Claudin 3/4/7 thấp, vimentin+, Ecadherin thấp, Zeb1+ ER-, PR-, Her2-, K5/14+, EGFR+ Lòng ống B (≈ 20%) Claudin Low 12-14% Dạng đáy (15-20%) Her2 (+) (10-15%) Her2 + ER - Lòng ống A (≈ 40%) Dạng tuyến vú bình thường Dấu hiệu gen tổ chức mỡ ER thấp, Her2 thấp, số tăng sinh cao ER cao, Her2 thấp -9- Theo Hội nghị UTV Quốc tế lần thứ 12 Hội nghị đồng thuận St Gallen năm 2011, nhà nghiên cứu UTV xác định típ phân tử UTV theo kết nhuộm HMMD sau: - Típ Lịng ống A: ER (+) và/hoặc PR (+), Her2 (-), Ki67 ≤ 14% - Típ Lịng ống B, Her2 (-): ER (+) và/hoặc PR (+), Her2 (-), Ki67>14% - Típ Lịng ống B, Her2 (+):ER (+) và/hoặc PR (+), Her2 (+), Ki67 - Típ Her2: Her2 (+), ER (-) PR (-) - Dạng đáy: ER (-), PR (-), Her2 (-)[14] Nghiên cứu Yoshioka CS: - ER (+), Her2 (-): Lòng ống A (Ki67