LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới GS.TS Mai Trọng Khoa – Chủ nhiệm môn Ung thư Y học hạt nhân – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, TS.BS Vũ Hữu Khiêm – Trung tâm Y Học Hạt Nhân Ung Bướu – Bệnh viện Bạch Mai, PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Trung tâm Y Học Hạt Nhân Ung Bướu – Bệnh viện Bạch Mai người thầy hướng dẫn bảo tận tình, cho tơi nhiều ý kiến nhận xét quý báu truyền đạt cho tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc q trình tơi thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể Trung tâm Y học hạt nhân ung bướu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phịng Cơng nghệ - Thơng tin Phòng Lưu trữ bệnh án tạo điều kiện để tơi thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, toàn thể thầy cô giáo Khoa Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội cho kiến thức quý báu trình học tập trường Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn bệnh nhân đồng hành với suốt q trình thực nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên cạnh, động viên, khích lệ tơi lúc khó khăn q trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2020 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư phổi 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng 1.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.4 Chẩn đoán 1.1.5 Điều trị 1.2 Tổng quan Vinorelbine 11 1.2.1 Chỉ định 11 1.2.2 Liều lượng cách dùng 12 1.2.3 Độc tính 13 1.3 Tổng quan số nghiên cứu bật vinorelbine 13 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 16 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 17 2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 17 2.2.4 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Các tiêu nghiên cứu 18 2.3.1 Các tiêu nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine 18 2.3.2 Các tiêu nghiên cứu đánh giá độc tính vinorelbine 20 2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng nghiên cứu 20 2.4.1 Tiêu chí phân tích định - liều dùng vinorelbine 20 2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu điều trị vinorelbine 20 2.4.3 Tiêu chí đánh giá độc tính vinorelbine 22 2.5 Phương pháp xử trí số liệu 23 CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 24 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 24 3.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh mô bệnh học 25 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng 26 3.1.4 Tình trạng di 26 3.1.5 Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu 28 3.1.6 Bệnh lý kèm theo 28 3.2 Tình hình điều trị UTP vinorelbine 29 3.2.1 Đặc điểm thuốc sử dụng 29 3.2.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 29 3.2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị 31 3.3 Độc tính 35 3.3.1 Tỷ lệ xuất độc tính trình điều trị 35 3.3.2 Tỷ lệ xuất độc tính theo liều điều trị 36 3.4 Tương quan liều dùng với đáp ứng điều trị độc tính 37 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 39 4.1 Bàn luận tình hình sử dụng vinorelbine 39 4.1.1 Bàn luận đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu trước điều trị tuổi giới…………… 39 4.1.2 Bàn luận đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine nhóm bệnh nhân nghiên cứu……………………………………………………………………….…………… 42 4.2 Bàn luận đánh giá đáp ứng độc tính vinorelbine 44 4.2.1 Đánh giá hiệu điều trị sau sử dụng thuốc vinorelbine Theo tiêu chuẩn RECIST: …………………………………………………………………………………44 4.2.2 Độc tính vinorelbine trình điều trị UTP 46 4.3 Một số hạn chế nghiên cứu 48 KẾT LUẬN 49 KIẾN NGHỊ 50 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu ACTH Diễn giải one ỏ thượng thận) ADH Antiduiretic Hormone AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Hoa Kì) ALT Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase AHFS DI American Hospital Formulary Service Drug Information (Dược thư quốc gia Mỹ) CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ biến cố bất lợi) IARC International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thư giới) FDA Food and Drug administration (Cục quản lý Dược phẩm Thực phẩm Hoa Kì) MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y khoa sử dụng đăng kí thuốc) NCI National Cancer Institute (Viện ung thư Quốc gia) NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thư phổi không tế bào nhỏ) NST Nhiễm sắc thể PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) ĐỘC TÍNH Tác dụng không mong muốn TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) UICC Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thư giới) UT Ung Thư UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Phân loại UTPKTBN theo AJCC 2018 Bảng 2: Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tư dựa số lượng bạch cầu 12 Bảng 1: Đặc điểm tuổi giới 24 Bảng 2: Bảng phân loại giai đoạn bệnh mô bệnh học 25 Bảng 3: Tình trạng di 27 Bảng 4: Bảng phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu 28 Bảng 5: Các bệnh lý kèm theo 28 Bảng 6: Liều dùng trình điều trị 30 Bảng 7: Đáp ứng điều trị lâm sàng 32 Bảng 8: Tỷ lệ xuất độc tính suốt thời gian nghiên cứu 35 Bảng 9: Bảng tỷ lệ xuất độc tính theo liều 36 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1: Sơ đồ nghiên cứu 17 Hình 1: Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị 26 Hình 2: Liều dùng theo chu kì 31 Hình 4: Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh 33 Hình 5: Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều 34 Hình 6: Tỷ lệ giảm chất điểm u trình điều trị 34 Hình 7: Tương quan liều với đáp ứng điều trị độc tính 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính phổ biến nhất, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư Việt Nam giới Ung thư phổi trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, phát triển toàn cầu Theo thống kê tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2018 ung thư phổi xếp hàng thứ tỉ lệ mắc tỉ lệ tử vong, cụ thể giới có khoảng 2,09 triệu người mắc (11,6%) khoảng 1,76 triệu người tử vong (18,4%) bệnh Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tương ứng 165.1 ca mắc 115.000 ca tử vong, 62,55% bệnh nhân vào viện thuộc giai đoạn muộn khơng cịn khả phẫu thuật [15, 25] Hiện nay, chẩn đốn điều trị UTPKTBN có nhiều tiến với đa dạng kỹ thuật chẩn đoán phương pháp điều trị Về chẩn đốn, chẩn đốn nhanh sớm thơng qua kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh, y học hạt nhân, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên thói quen khơng thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số người Việt Nam phát mắc UTP thường giai đoạn muộn khó điều trị Về điều trị UTP điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh Phẫu thuật lựa chọn ung thư phổi giai đoạn phẫu thuật được, bệnh nhân phát mắc ung thư phổi thường giai đoạn muộn khó phẫu thuật [8,22,33] Xạ trị phương pháp sử dụng tia xạ ion hóa có lượng cao sóng điện từ (Tia X, tia Gamma ), hạt (electron, notron, proton…) để điều trị ung thư Nhược điểm phương pháp xâm hại tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6,28] Điều trị hóa chất phương pháp sử dụng thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt tế bào ác tính thể người bệnh, phương pháp có vai trị quan trọng điều trị UTP đặc biệt UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật Vinorelbine thuốc thuộc nhóm hóa trị cục quản lý dược phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP người từ năm 1994 [38] áp dụng điều trị nhiều nước giới có Việt Nam Bên cạnh hiệu chứng minh, vinorelbine gây số độc tính buồn nơn, mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu…[38] Hiện tại, Việt Nam, số lượng đề tài nghiên cứu hiệu sử dụng độc tính vinorelbine điều trị UTP cịn Trung tâm Y Học Hạt Nhân Ung Bướu - Bệnh viện Bạch Mai trung tâm hàng đầu nước chẩn đoán điều trị ung thư, có UTP, số lượng bệnh nhân có chẩn đoán UTPKTBN định điều trị vinorelbine chiếm tỷ lệ cao Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu Trung tâm y học hạt nhân ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: Mô tả số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bệnh nhân UTPKTBN điều trị Trung tâm Y Học Hạt Nhân Ung Bướu - Bệnh viện Bạch Mai Đánh giá hiệu điều trị số độc tính hay gặp vinorelbine điều trị UTPKTBN Trung tâm Y Học Hạt Nhân Ung Bướu - Bệnh viện Bạch Mai CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư phổi Ung thư phế quản hay ung thư phổi (UTP) bệnh ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang từ tuyến phế quản [8] 1.1.1 Dịch tễ học Theo ghi nhận Globocan IARC (2018) ung thư phổi bệnh ung thư phổ biến giới có tỉ lệ tử vong cao Trong năm 2018 ước tính có khoảng 2,09 triệu trường hợp (11,6%) khoảng 1,76 triệu người tử vong ung thư phổi gây (18,4%) UTP ung thư phổ biến nam giới toàn cầu (14,5% tổng số) Ở phụ nữ, tỷ lệ chiếm 8,4% tổng số bệnh ung thư nữ giới [14, 15] Tại Việt Nam, năm số người mắc UTP 21 nghìn ca Đến năm 2018, có 23 nghìn ca mắc mới, 16 nghìn ca tử vong UTP, chiếm 18,4% tổng số ca tử vong ung thư (đứng thứ sau ung thư gan) Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi nam 26,3/100,000 dân, nữ 9,6/100,000 dân [15] 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng • Giai đoạn sớm ➢ Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn khơng có triệu chứng ➢ Dấu hiệu gợi ý: thường nam giới 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh khơng có kết [6] • Giai đoạn tiến triển: Triệu chứng đa dạng tùy theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương Các triệu chứng bao gồm: ➢ Đau ngực, đau dai dẳng, cố định vị trí ➢ Khó thở khối u to, chèn ép, bít tắc đường hơ hấp ➢ Hội chứng trung thất: - Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tĩnh mạch cổ to, tuần hồn bàng hệ - Chèn ép thực quản: khó nuốt, nuốt đau - Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: khàn tiếng, giọng đơi 10 Rụng tóc Rụng tóc < 50% so với lượng tóc bình thường Rụng tóc ≥ 50% lượng tóc bình thường, tóc giả xem để sử dụng 3.4.5.- Chán ăn Mất ngon miệng ăn Khi giảm cân mức rối loạn dinh dưỡng, hấp thu, liệu phá đường uống xem xét; định bổ sung chất dinh dưỡng đường uống Giảm cân loạn hấp thu nghiêm trọng, đặt ống nuôi dưỡng Đe dọa tính mạng, can thiệp y tế Chết Mệt mỏi Mệt mỏi giảm nghỉ ngơi Mệt mỏi không giảm nghỉ ngơi Mệt mỏi mỏi không giảm nghỉ ngơi, giới hạn hoạt động cá nhân Mất khả thực số động tác 5.- Đau bụng Đau nhẹ Đau trung bình Đau nặng 4.5.- Cổ trướng Khơng có triệu chứng, chẩn đoán dựa quan sát dấu hiệu LS, không định can thiệp Xuất triệu chứng, có can thiệp y học Triệu chứng nặng, định can thiệp xâm lấn Đe dọa sống, định can thiệp Chết Táo bón Triệu chứng gián đoạn, rời rạc, sử dụng thuốc nhuận tràng, thay đổi chế độ ăn, dùng dụng cụ thụt tháo Triệu chứng ổn định, dai dẳng, thường xuyên phải sử dụng thuốc nhuận tràng dụng cụ thụt tháo Chỉ định thụt tháo Đe dọa sống, định can thiệp Chết Tiêu chảy Tăng < lần tiêu/ngày so với trước điều trị Tăng 4-6 lần tiêu/ngày tiêu ban đêm Tăng ≥7 lần tiêu/ngày tiêu không kiềm chế cần phải hô trợ chống nước đường ruột Đe dọa sống, định can thiệp Chết Khô miệng Có triệu chứng khơng làm thayđổi chế độ ăn, tiết nước bọt Có triệu chứng trung bình, thay đổi chế độ ăn (phải ăn thức ăn nhiều nước, chất bôi trơn, súp), tiết nước bọt từ 0.1-0.2ml/ph Không thể ăn đường miệng, có định ni ăn đặt ống thông dày, tiết nước bọt < 0.1ml/ph 4.- 5.- Chảy máu tá Nhẹ, không định can thiệp tràng Triệu chứng trung bình, can thiệp y học định đốt nhỏ Truyền, chụp X-quang, nội soi, định phẫu thuật Đe dọa sống, định can thiệp Chết Khó tiêu Triệu chứng nhẹ, khơng định can thiệp Triệu chứng trung bình, định can thiệp y khoa Triệu chứng nặng, định can thiệp ngoại khoa 4.5.- Khó nuốt Triệu chứng nhẹ, có khả ăn đồ ăn hàng ngày Triệu chứng nhẹ , khó ăn khó nuốt Khó ăn khó nuốt nặng hơn, định nhập viện Đe dọa sống, định can thiệp Chết Nhẹ, không định can thiệp Xuất huyết Triệu chứng trung bình, can thiệp y khoa định đốt nhỏ dày Truyền, X-quang, nội soi, định phẫu thuật Đe dọa sống, định can thiệp Chết – Xuất triệu chứng, can thiệp y khoa Triệu chứng nặng, định phẫu thuật Thủng dày Đe dọa sống, định can thiệp Chết Triệu chứng nhẹ, không định can thiệp Trào ngược Triệu chứng trung bình, định can thiệp y khoa dày thực quản Triệu chứng nặng, định can thiệp ngoại khoa – Kém hấp thu Thay đổi chế độ ăn Chỉ định ống ni ăn, khó khăn việc ăn uống Đe dọa sống, định can thiệp Chết Buồn nôn Mất cảm giác ngon miệng khơng làm thay đổi thói quen ăn uống Giảm ăn uống đường miệng không làm giảm cân đáng kể, nước thiếu dinh dưỡng Việc ăn uống đường miệng không đủ khả cung cấp calo đặt ống nuôi định nhập viện 4.5.- Nôn 1-2 lần (cách phút/24h) 3-5 lần (cách phút/24h) ≥6 lần (cách phút/24h), đặt ống nuôi dày định nhập viện Đe dọa tính mạng, định can thiệp cấp Chết Sốt 38.0-39.00C >39.0-400C >40.00C vòng ≤24h >40.00C vòng >24h Chết Giả cúm Triệu chứng nhẹ Triệu chứng trung bình Triệu chứng nặng 4.5.- Nhiễm Khu trú, định can thiệp chô trùng da Chỉ định can thiệp đường uống (kháng sinh, kháng nấm, kháng virút) Kháng sinh đường tiêm, kháng nấm, kháng vi rút định, quang phẫu thuật định Đe dọa sống, định can thiệp Chết – Khu trú, định can thiệp chô Viêm biểu Kháng sinh đường tiêm, kháng nấm, kháng virút định, X- mô quang phẫu thuật định Đe dọa sống, định can thiệp Chết QTc 450-480ms Kéo dài khoảng QTc 481-500ms QT QTC≥501ms tối thiểu khoảng phân cách ECG QTc≥501 >60ms có dấu hiệu loạn nhịp nghiêm trọng - Tăng INR >1-1.5ULN; >1-1.5 lần dùng thuốc chống đông máu Giảm từ10-1.5-2.5ULN; >1.5-2.5 lần dùng thuốc chống đông máu dinh dưỡng >2.5ULN; >2.5 lần dùng thuốc chống đông máu Giảm ≥20% so với cân nặng trước điều trị, định ống nuôi ăn ho TP4N 4.-5 - Giảm lympho bào