Trong bài viết tổng quan này, tác giả đề cập tới các nội dung trên, gồm kháng betalactamase và kết hợp thuốc, vai trò của macrolide, vấn đề kết hợp kháng sinh, thất bại điều trị sớm, vai trò của fluoroquinolone và điều trị thuốc kháng virus trong viêm phổi cộng đồng.
Tổng quan VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG MỘT SỐ VẤN ĐỀ CẦN THỐNG NHẤT TS.BS NGUYỄN VĂN THÀNH PCT Hội Phổi Việt Nam, PCT Hội Hơ hấp Việt Nam Tóm tắt Trong viêm phổi cộng đồng, bên cạnh vấn đề có tính thực hành cao, guideline thường đưa chứng khuyến cáo cụ thể, cịn có vấn đề đề đề cập đến Đơi vấn đề đề cập đến làm trở ngại khơng tới khả tiếp nhận khuyến cáo từ guideline Trong viết tổng quan này, tác giả đề cập tới nội dung trên, gồm kháng betalactamase kết hợp thuốc, vai trò macrolide, vấn đề kết hợp kháng sinh, thất bại điều trị sớm, vai trò fluoroquinolone điều trị thuốc kháng virus viêm phổi cộng đồng Abstract Community-acquired pneumonia: Somme issues need to be unified In community-acquired pneumoniae, to the high practice issues, the guideline often gives specific evidence and recommendations, there are also the issues that are less mentioned Sometimes these little-mentioned issues have hindered the ability to receive recommendations from the guideline In this review, the author addresses the issues above, including betalactamase inhibitors and combination, the role of macrolide, the problem of antibiotic combination, early treatment failure, the role of fluoroquinolone and antiviral drugs in community-acquired pneumonia ĐẶT VẤN ĐỀ cập đến tài liệu hướng dẫn thực hành, Mặc dù Y học có bước dài hiểu biết bệnh học điều trị Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) tỷ lệ bệnh nặng tử vong không giảm VPCĐ gánh nặng y tế cho chăm sóc cộng đồng bệnh viện gồm: Kháng betalactamase kết hợp betalactam Từ tài liệu hướng dẫn (guideline), thầy thuốc thực hành thường có thơng tin mang tính học thuật mà có trở ngại khả đọc tiếp cận thơng tin quốc tế khó hiểu chất khuyến cáo khó đánh giá cách chủ động khuyến cáo vai trò fluoroquinolone điều trị VPCĐ Bài viết tập hợp cung cấp thông tin từ y văn vấn đề thường khơng đề 28 (BLT), vai trị macrolide kết hợp macrolide điều trị VPCĐ, vấn đề PK/PD kết hợp kháng sinh định kháng sinh kết hợp, thất bại điều trị VPCĐ sớm 72 đầu xử trí, định kháng sinh kháng virus BETALACTAMASE, KHÁNG BETALACTAMASE VÀ KẾT HỢP BETALACTAM / KHÁNG BETALACTAMASE Sự đời kháng sinh penicillin G thúc đẩy nghiên cứu phát minh nhiều kháng sinh nguồn gốc bổ sung từ chúng Hơ hấp số 20/2019 TỔNG QUAN ta có nhiều loại kháng sinh betalactam sử dụng lâm sàng (penicilline, cephalosporine phổ hẹp, phổ rộng, monobactam, carbapenem) Cấu trúc chung thuốc nhóm vịng betalactam (betalactam ring) thành phần có hoạt tính cao (hình 1) Thật khơng may, kháng thuốc qua trung gian betalactamase nhóm kháng sinh betalactam xuất mối đe dọa lâm sàng có ý nghĩa Đối diện với thách thức này, hai chiến lược quan trọng thực bao gồm: i) Phát tạo kháng sinh có khả tác dụng betalactamase ii) ức chế betalactamase để kháng sinh betalactam tiếp cận với thụ thể PBP (penicillin binding protein) (hình 1) Hình Cấu trúc kháng sinh nhóm betalactam (với vòng beta- lactam) kháng betalactamase Các kháng sinh nhóm betalactam thực tác dụng kháng sinh cách ức chế enzym tham gia sinh tổng hợp thành tế bào Cấu trúc toàn vẹn thành tế bào vi khuẩn quan trọng giúp cho vi khuẩn giữ nguyên vẹn trước tác động bất lợi mơi trường ưu trương bên ngồi Do cấu trúc không gian kháng sinh giống với thành phần peptide vỏ vi khuẩn nên PBP nhận nhầm đưa kháng sinh vào tổng hợp cấu trúc thành tế bào vi khuẩn Các enzym xúc tác trình sinh tổng hợp cấu trúc vỏ hậu tế bào tăng tính thấm bị ly giải Cơ chế đề kháng vi khuẩn kháng sinh BLT: Có chế giúp vi khuẩn kháng lai kháng sinh BLT i) Tạo enzym betalactamase (BLTm), cách phổ biến quan trọng Hô hấp số 20/2019 mà vi khuẩn Garm(-) kháng lại betalactam; ii) Thay đổi vi trí hoạt tính PBP để từ làm giảm lực kháng sinh, thí dụ S.pneumoniae tạo PBP2x, cách biến đổi gen tiếp nhận gen từ vi khuẩn khác; iii) Giảm trình diện protein màng tế bào Để tiếp cận PBP, kháng sinh betalactam cần xâm nhập vào màng bào tương bên thông qua protein giảm protein màng tế bào làm cho kháng sinh không tiếp cận PBP Cơ chế giúp cho vi khuẩn không sinh men P.aeruginosa kháng với imipenem meropenem Lưu ý với chế không đủ để kháng không kết hợp với xuất betalactamase; iv) Cơ chế bơm đẩy Cơ chế xác định khả đa kháng thuốc nhiêu loại vi khuẩn Gram(-), đặc biệt P.aeruginosa A.baumannii 29 TỔNG QUAN Sự gia tăng số lượng kháng sinh nhóm betalactam làm gia tăng áp lực chọn lọc vi khuẩn với kháng sinh, thúc đẩy phát sinh nhiều loại betalactamase Bằng nhiều chế (gia tăng tốc độ nhân bản, gia tăng tích hợp gen gia tăng tần suất đột biến) giúp vi khuẩn đề kháng với nhiều loại betalactam Hiện có 850 loại betalactamase xác định có nhóm betalactamase tiếp tục gia tăng số lượng, gồm cepalosporinase, metallobetalactamase ESBL Ambler xếp loại betalactamase thành nhóm (A-D) theo cách giống chuỗi a.amin (hình 2) (1) Hình Chân dung gia đình men betalactamase (1) Một chiến lược thành cơng chống lại đề kháng qua trung gian betalactamase sử dụng chất thiết kế kết hợp vào vị trí hoạt tính phổ biến betalactam để kết hợp với betalactamase với lực cao Các kháng betalactamase (betalactamase inhibitor, BLTmi) sử dụng phổ biến thực hành lâm sàng a.clavilanic, sulbactam tazobactam A.clavilanic kháng betalactamase sử dụng, cách khoảng thập niên Các kháng betalactamase sulbactam, tazobactam sulfone penicillinate tổng hợp khoảng thập niên 80-90 kỷ trước A.clavulanic dạng dung dịch muối (clavulanate) có tác dụng kháng khuẩn yếu kết hợp với amoxicillin, kết hợp có tác dụng hiệp đồng làm giảm rõ rệt MIC S.aureus, K.pneumoniae, Proteus mirabilis E.coli (1) (bảng 1) 30 Bảng Bảo vệ kháng sinh betalactam a.clavulanic (CA) S.aureus nhậy cảm methicillin tiết betalactamase (Nguồn: Karen Bush beta-Lactamase Inhibitors from Laboratory to Clinic Clinical microbiology reviews 988, p 109-123) Cả ba kháng betalactamase có cấu trúc giống penicillin có tác dụng vi khuẩn tiết betalactamase nhóm A (bao gồm CTX-M dẫn chất ESBL TEM-1, TEM-2 SHV1) tác dụng nhóm B, C D Hoạt tính ức chế kháng betalactamase tính số thu lợi (turnover number, Tn) định nghĩa số phân tử chất ức chế bị thủy phân đơn vị thời gian trước phân tử enzyme bị bất hoạt khơng hồi phục Thí dụ, S.aureus PC1 cần phân tử clavulanate để bất hoạt enzyme betalactamase, TEM-1 cần 160 phân tử clavulanate, SHV-1 cần 60 B.cereus I (trực khuẩn Gram +) cần 16.000 phân tử Với sulbactam, Tn TEM-1 SHV-1 10.000 13.000 Hiệu kháng betalactamase thay đổi nhóm nhóm betalactamase Thí dụ với betalactamase nhóm A, SHV-1 kháng mạnh sulbactam so với TEM-1 nhậy clavulanate Các nghiên cứu so sánh TEM-1 SHV cho thấy betalactamase dẫn chất từ TEMvà SHV-, bao gồm ESBL, nồng độ ức chế 50 (half maximal inhibitory concentration, IC50) clavulanate thấp 60, 580 lần so với sulbactam TEM-1 SHV-1 (2) Trong nghiên cứu so sánh khả bất hoạt betalactamase a.clavlanic, tazobactam sulbactam David J Payne cs xác định IC50 kháng betalactamase 35 betalactamase có 20 phổ rộng dẫn chất TEMvà SHV- cho nhìn chung, a.clavulanic Hơ hấp số 20/2019 TỔNG QUAN tazobactam chất ức chế betalactamase hiệu sulbactam a.clavulanic có hoạt tính tương đương với tazobactam (3) Giải thích khác biệt tế nhị quan trọng, ngoại suy cho MIC kết hợp cịn có khác biệt hiệu ứng đồng vận (synergy) kết hợp với loại kháng sinh khác (như dược động, tính ổn định dịch thể, khả thâm nhập, chuyển hóa…) tác động loại betalactamase khác (4) Khi kết hợp betalactam-kháng betalactamase khả ức chế kháng betalactamase yếu tố góp phần thay đổi MIC (5) Hiệu lực đồng vận MIC thể rõ kháng betalactamase a.clavlanic, tazobactam sulbactam (4) Nhìn chung, kháng betalctamase khơng có khả làm bất hoạt PBP (penicillin-binding proteins), trừ số ngoại lệ đáng ý gồm i) Hoạt tính nội sulbactam kháng Bacteroides spp., Acinetobacter spp., N gonorrhoeae; ii) clavulanate kháng Haemophilus influenzae N gonorrhoeae; iii) tazobactam ức chế PBP Borrelia burgdorferi Do “hoạt tính kháng sinh” kháng betalactamase yếu nên kháng betalactamase kết hợp với betalactam thực hành lâm sàng Hiện có nhiều phối hợp dạng thực hành, amoxicillinclavulanate, ticarcillin-clavulanate, ampicillinsulbactam, piperacillin-tazobactam, cefoperazonesulbactam, amoxicillin-sulbactam Sự phối hợp betalactam-kháng betalactamase làm tăng hiệu lực phổ tác dụng kháng sinh Đã có nghiên cứu cho betalactam kết hợp kháng betalactamase thay carbapenem điều trị nhiễm khuẩn máu E.coli tiết ESBL (6) Tuy nhiên, hiệu lực kháng sinh vi khuẩn đánh giá thơng qua test in vitro nhưng, phân tích trên, điều khơng phản ánh thực chất hiệu lâm sàng (7) VAI TRÒ CỦA MACROLIDE VÀ KẾT HỢP MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Đã thời gian dài điều trị viêm phổi cộng Hô hấp số 20/2019 đồng, nhiều lý có ngần ngại tỷ lệ kháng thuốc cao S.pneumoniae cộng đồng, macrolide không đề cập tới Tuy nhiên, quan điểm tạo nhiều tranh luận điều thể rõ khác biệt khuyến cáo phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm guideline Mỹ (ATS/IDSA) Anh (BTS) Nếu nhìn từ quan điểm khơng nên sử dụng phác đồ macrolide đơn độc tỷ lệ S.pneumoniae đề kháng cao (được quy ước >25%) (8) cộng đồng Việt Nam, từ nghiên cứu nước cho thấy tỷ lệ vượt xa ngưỡng khuyến cáo Tuy nhiên, khuyến cáo không sử dụng macrolide đơn độc theo nguyên tắc dựa chứng từ nghiên cứu lâm sàng chất lượng cao (8) Đặt lại vấn đề vai trò macrolide viết cần quan điểm tác nhân vi sinh gây bệnh, hiệu kháng viêm hiệu ứng hợp đồng macrolide kết hợp điều trị với kháng sinh khác Trong VPCĐ, tác nhân vi sinh gây bệnh không khác so với nhận định kinh điển với S.pneumoniae, H.influenzae, vi khuẩn gây bệnh nhóm khơng điển hình virus chủ yếu Với tiến xét nghiệm vi sinh, kỹ thuật sinh học phân tử, tác nhân vi sinh gây bệnh VPCĐ xem có phối hợp đa tác nhân đơn tác nhân thói quen nhận định trước (9) Các nghiên cứu tác nhân vi sinh gây bệnh VPCĐ bệnh viện cộng đồng có chung kết luận phối hợp tác nhân vi sinh gây bệnh gặp nhiều theo tuổi, tình trạng lâm sàng nặng điều trị kháng sinh không hợp lý nhiều (10-16) Nhìn cách khái quát từ nghiên cứu khoảng thập niên trở lại cho thấy đặc tính vi sinh gây bệnh VPCĐ khơng thay đổi không khác khu vực giới Có diện với tỷ lệ cao vi khuẩn khơng điển hình Hiện tượng đồng nhiễm có tỷ lệ cao có chứng cho thấy đồng nhiễm làm cho lâm sàng kết cục VPCĐ xấu Vai trò vi khuẩn 31 TỔNG QUAN gây bệnh khơng điển hình quan trọng điều chúng nghĩ trị liệu kinh nghiệm hướng tới nhóm vi khuẩn cần thiết (17,18) Các nghiên cứu mô tả (19-24) cho thấy định MCL điều trị VPCĐ kết hợp cải thiện kết cục tử vong Hoạt tính kháng sinh kèm kháng viêm có kháng sinh có cấu trúc vịng lacton 15-16 thành phần carbon (25,26) , gồm erythromycin, clarythromycin azithromycin MCL có khả xâm nhập tốt vào mô phổi tác dụng nội bào vi khuẩn khơng điển hình, tăng tác dụng hiệp đồng sử dụng kết hợp với kháng sinh betalactam Kết hợp kháng sinh với MCL để điều trị VPCĐ nặng khuyến cáo nhiều tài liệu hướng dẫn quốc gia quốc tế Vi khuẩn gây bệnh VPCĐ chủ yếu S.pneumoniae khuyến cáo trị liệu kháng sinh kinh nghiệm hướng tới việc bao phủ tác nhân gây bệnh Mặc dù tỷ lệ đề kháng pneumococcus MCL cao có khác chế đề kháng vi khuẩn với MCL khu vực giới liên quan đề kháng hiệu lâm sàng cịn khơng rõ ràng (27,28) Trên phân tích bệnh nhân VPCĐ nhập viện 14 năm Tây-Ban-Nha cho thấy VPCĐ S.pneumoniae kháng MCL (chủ yếu mức độ kháng cao) không tạo bệnh cảnh nặng so với nhóm nhậy với MCL Trên bệnh nhân S.pneumoniae đề kháng MCL, điều trị kết hợp với MCL làm giảm tỷ lệ nhập ICU so với nhóm điều trị kết hợp khơng MCL (p=0,024) (27) Kết phân tích lặp lại nhiều nghiên cứu khác với lưu ý kết hợp kháng sinh với MCL có lợi, giảm tử vong, trường hợp điều trị ICU (29-33) Lý giải hiệu MCL trường hợp gắn liền đặc tính kháng viêm với khả ức chế sinh tổng hợp cytokine tiền viêm tăng cường giải phóng cytokine kháng viêm, tăng thực bào, giảm đáp ứng hóa hướng động với bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tập trung tế bào lympho T (25, 34,35) Trong phân tích gộp 28 nghiên cứu với gần 10.000 32 trường hợp bệnh nhân nặng, Sligl cs nhận thấy sử dụng MCL (thường phối hợp thuốc) kết hợp với giảm tử vong 18% so với phác đồ không MCL kết hợp betalactam với MCL làm giảm tử vong so với phác đồ betalactam kết hợp fluoroquinolone (31) Trong nghiên cứu khác VPCĐ có sepsis, sử dụng MCL kết hợp với tỷ lệ tử vong thấp so với không kết hợp MCL Kết nhận thấy vi khuẩn kháng MCL Điều cho thấy lợi ích điều trị với MCL ngồi tác dụng kháng sinh (32) Tuy nhiên, VPCĐ nhẹ trung bình, lợi ích kết hợp với MCL khơng rõ ràng (36-38) Như kết luận nhận định từ phân tích Cilloniz C cs., S.pneumniae kháng MCL không làm thay đổi mức độ nặng VPCĐ tiếp nhận bệnh nhân cần sử dụng MCL phác đồ thường quy trường hợp nặng, thông thường phác đồ kết hợp, đặc biệt cho trường hợp VPCĐ nặng có sepsis (29) Không nên định macrolide đơn độc trường hợp (39) Mới đây, guideline ATS/IDSA khẳng định quan điểm khuyến cáo cập nhật 2019 (8) KHI NÀO CẦN KẾT HỢP KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VÀ KẾT HỢP NHƯ THẾ NÀO NHÌN TỪ VI SINH VÀ PK/PD Nhìn từ góc độ hiệu điều trị kháng sinh cần lưu ý trường hợp: i) Nhiều tác nhân vi sinh gây bệnh đồng thời; ii) Hiệu thực kháng sinh mô bệnh lý (khả thấm vào mô bệnh) thấp, iii) Nguy nhiễm khuẩn kháng thuốc cao iv) tình trạng bệnh nặng, cần hiệu nhanh để giảm tải gánh nặng vi khuẩn độc lực Trong mối tương tác bệnh học ba thể - tác nhân gây bệnh - kháng sinh, khơng nói đến vai trị quan trọng khả tự bảo vệ thể Trên người khỏe mạnh, trường hợp bệnh nhẹ, vai trò gánh nặng vi khuẩn độc tính khơng cao vấn đề kháng sinh rõ ràng thứ yếu Nhưng ngược lại, có yếu tố làm suy giảm sức đề kháng thể chủ, gánh nặng vi khuẩn độc tính cao, nguy kháng thuốc dễ xuất vai trị Hơ hấp số 20/2019 TỔNG QUAN hiệu lực kháng sinh trị liệu trở nên quan trọng Hiệu lực kháng sinh, tình trạng bệnh nặng, phụ thuộc nhiều thể tích phân bố tổn thương (Vd), khả thải thuốc (Cl) Cả hai yếu tố tác động nhiều tới dược động (PK) thuốc Việc kết hợp thuốc với chế dược động khác (tan nước hay tan mỡ) chìa khóa giúp cải thiện hiệu lực thuốc vi khuẩn tổn thương (40) Bên cạnh đó, phối hợp chế dược lực khác phối hợp thuốc làm tối ưu hóa khả diệt khuẩn xuất kháng thuốc (41) Có nghiên cứu in vivo PK/PD kết hợp kháng sinh, viêm phổi (42) Tuy nhiên đối diện với độc tính phối hợp thuốc, tăng chi phí điều trị, nguy xuất chọn lọc kháng thuốc định phối hợp thuốc cần giới hạn tình cụ thể trình bày cần lưu ý cách kết hợp thuốc đem lại hiệu ứng cộng (synergy) Hình mơ tả hiệu lực thuốc phối hợp vancomycin-meropenem linezolidemeropenem điều trị S.aureus (43) Sự khác biệt hiệu hai cách phối hợp tác dụng đối kháng linezolide meropenem (43) Trong thực hành lâm sàng, guideline thống số tình cần phối hợp kháng sinh, gồm tiền sử điều trị kháng sinh 90 ngày, lâm sàng nặng, có bệnh đồng mắc Những khuyến cáo phối hợp kháng sinh không hợp lý phương diện vi sinh gây bệnh mà cịn phương diện PK/PD Hình Nồng độ thuốc CFU/mL S aureus nhạy cảm với methicillin Đơn trị liệu linezolid 600 mg b.i.d (màu đỏ), meropenem 1.000 mg t.i.d (màu vàng) vancomycin (VAN) 1.000 mg b.i.d (màu xanh) liệu pháp kết hợp dựa meropenem với liều lượng THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ SỚM (SAU 72 GIỜ ĐẦU): NGUYÊN NHÂN THƯỜNG GẶP VÀ XỬ TRÍ Thất bại điều trị mối lo lắng lớn điều trị VPCĐ Thông thường trường hợp xem thất bại không đáp ứng tốt xấu điều trị Sau 72 điều trị thời điểm đánh giá thất bại điều trị sớm hay muộn (44) hình ảnh tổn thương Xquang Hơ hấp số 20/2019 ngực cần nhiều tuần hết Tỷ lệ thất bại điều trị sớm bệnh nhân nhập viện khoảng 2,531% thất bại điều trị muộn khoảng 3,9-11% (44) Thất bại điều trị nguyên nhân làm tăng tử vong Hầu hết trường hợp thất bại điều trị sớm đáp ứng không đầy đủ tương tác thể chủ-tác nhân gây bệnh Ở lại cần nhắc đến yếu tố nguyên nhân nguy thất bại gồm thể chủ (già, suy giảm đề kháng, bệnh đồng mắc), yếu tố tác nhân 33 TỔNG QUAN gây bệnh (nhiễm khuẩn Gram âm, Legionellae pneumoniae, tổn thương phổi nặng, nhiễm khuẩn kháng thuốc) điều trị kháng sinh không phù hợp Bảng ghi nhận yếu tố nguy thất bại điều trị, cho thấy yếu tố tổn thương phổi nặng (tràn dịch màng phổi, tổn thương nhiều thùy, tổn thương hóa hang) yếu tố nguy cao (44) Một cách logic, dễ dàng suy luận trường hợp có tổn thương phổi nặng thường xảy thể sức đề kháng giảm (tuổi già, có bệnh đồng mắc, suy giảm miễn dịch) lẽ đương nhiên tính điểm bảng điểm đánh giá mức độ nặng trường hợp nằm nhóm nặng nặng (45) Nhìn từ góc độ vi sinh gây bệnh nhiễm khuẩn Gram(-) L.pneumonia (vi khuẩn điển hình vi khuẩn khơng điển hình) yếu tố tiên lượng thất bại điều trị sớm Thêm nữa, việc điều trị kháng sinh không phù hợp yếu tố làm tăng nguy thất bại điều trị sớm Như vậy, cách khái quát, để đạt điều trị hợp lý làm giảm nguy thất bại điều trị sớm cần lưu ý vấn đề: i) Tăng cường sức đề kháng thể chủ, trường hợp có bệnh đồng mắc, giảm bạch cầu máu Bảng Các yếu tố nguy độc lập kết hợp với thất bại điều trị bệnh nhân VPCĐ (44) trị liệu hỗ trợ không kháng sinh ii) Sử dụng phác đồ kháng sinh phổ rộng có khả bao vây vi khuẩn Gram(-) khơng điển hình Phân tích 2.457 bệnh nhân VPCĐ nhập viện, C Garcia-Vidal cs cho điều trị kháng sinh không phù hợp nguyên nhân gây tử vong sớm (46).Trong thực hành lâm sàng, cách tiếp cận điều trị theo mức độ nặng hợp lý phương diện thể chủ, tác nhân gây bệnh điều trị kháng sinh đề cập Tuy nhiên, cần nhấn mạnh, 34 thực hành bệnh viện, cần sử dụng thang điểm đánh giá mức độ với nhiều thông số đánh giá rối loạn người bệnh SCAP, ATS/ IDSA thay thang điểm CURB-65 Thường có lý lẽ biện minh cho việc thiếu đánh giá người bệnh thực hành cần xử trí kháng sinh sớm khơng có thời gian để đánh giá Cũng có nghiên cứu nhận thấy 2, trí sau nhập viện, định kháng sinh không làm thay đổi tiên lượng có ý nghĩa thất bại điều trị sớm (47) Như vậy, để giảm thất bại điều trị sớm, việc Hô hấp số 20/2019 TỔNG QUAN khám, đánh giá lâm sàng thường xuyên thường quy cần thiết 72 đầu đặc biệt bệnh nhân nặng (48) Nhìn từ góc độ biomarker cho thấy đáp ứng tiền viêm toàn thân bệnh nhân sepsis (tình trạng phản ứng nhiễm trùng tồn thân) VPCĐ nặng kết hợp với bệnh cảnh thất bại điều trị (45) Trong số biomarker liên quan đến đáp ứng viêm kể đến IL-10 (cytokine kháng viêm, làm giảm bớt đáp ứng viêm đại thực bào T-cell), IL-1, TNF-anpha, IL-6, IL-8 số marker CRP, PCT Các thang điểm đánh giá tình trạng nặng bệnh thường hướng tới xem xét nơi tiếp nhận điều trị bệnh nhân xem xét nguy thất bại điều trị (49) Do vậy, nhãn quan đánh giá nguy thất bại điều trị tập trung theo dõi điều trị tích cực trường hợp có nguy cao cần thiết Cách tiếp cận cần có đánh giá ban đầu theo dõi mà không làm lần tiếp nhận ban đầu Nguyên nhân thất bại điều trị sớm nhiễm trùng khơng nhiễm trùng Phân tích yếu tố nguy cơ, bệnh đồng mắc, vi khuẩn kháng sinh cần thiết đối diện với tình Sau lấy bệnh phẩm xét nghiệm vi sinh, thay đổi kháng sinh trị liệu kinh nghiệm với phổ rộng cần đặt trường hợp cần xử trí VPCĐ thất bại điều trị ban đầu VAI TRÒ CỦA FLUOROQUINOLONE TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Một phác đồ điều trị kháng sinh hợp lý cần có hiệu loại trừ nhiễm khuẩn, giảm thiểu nguy xuất kháng thuốc, khơng có tác dụng phụ cận an toàn người bệnh Việc kết hợp betalactam với macrolide bao phủ hầu hết tác nhân vi sinh gây bệnh phổ biến VPCĐ Các fluoroquinolone fluoroquinolone hô hấp có khả Với đặc tính tốt dược động (vào mơ phổi tốt, có khả tác dụng nội bào, hiệu kháng sinh phụ thuộc nồng độ), dung nạp tốt, fluoroquinolone tạo nhiều tiện ích sử dụng (sinh khả dụng tiêm Hô hấp số 20/2019 uống nhau, sử dụng lần/ngày) tác dụng hầu hết tác nhân vi sinh gây bệnh phổ biến Việc sử dụng fluoroquinolone tăng nhanh điều trị ngoại trú bệnh nhân nhập viện khoảng thập niên trở lại (51,52) Các fluoroquinolone định điều trị VPCĐ S.pneumoniae (bao gồm DRSP MDRSP), H.influenzae, M.pneumoniae, C.pneumoniae, Haemophilus parainfluenzae, M.catarrhalis, Klebsiella pneumoniae S.aureus nhậy cảm methicillin Năm 2007, ATS/IDSA đề xuất sử dụng fluoroquinolone phác đồ điều trị tương đương với kết hợp betalactam với macrolide (53) Trị liệu fluoroquinolone đơn độc lựa chọn điều trị cho bệnh nhân điều trị ngoại trú có bệnh đồng mắc, dị ứng penicillin, suy giảm miễn dịch, tiền sử điều trị kháng sinh trước 90 ngày, bệnh nhân nhập viện (53) Tình trạng gia tăng kháng thuốc S.pneumoniae xuất tác nhân gây bệnh không phổ biến động lực để nhiều guideline đề xuất sử dụng fluoroquinolone VPCĐ Câu hỏi liệu fluoroquinolone đơn độc có hiệu tương đương với kết hợp betalactam với macrolide hay không nhiều nghiên cứu thực Năm 2015, phân tích meta (54) tác giả nhận định bệnh nhân VPCĐ ngoại trú hay nhập viện, fluoroquinolone đơn trị tạo thất bại điều trị [RR=0.72 (0.570.91)], phải ngưng điều trị [RR=0.65 (0.540.78)] tiêu chảy so với betaclactam kết hợp macrolide Tuy nhiên, việc kết hợp fluoroquinolone với betalactam không tạo cải thiện kết cục nghiên cứu Fluoroquinolone sử dụng rộng rãi thực hành lâm sàng nhiễm trùng nhiễm trùng hô hấp Việt Nam từ khoảng thập kỷ qua Từ nghiên cứu đa trung tâm, có số đánh giá quan trọng Năm 2007, theo chương trình giám sát ANSORP, phân lập nhiễm khuẩn hơ hấp cấp ghi nhận chưa có S.pneumoniae kháng fluoroquinolone Đến năm 2011, nghiên cứu SOAR ghi nhận 5% S.pneumoniae kháng ofloxacin Cho đến 35 TỔNG QUAN 2018, nghiên cứu EACRI nhiễm khuẩn hô hấp cộng đồng có đến 29,2% S.pneumoniae kháng levofloxacin Ngay với fluoroquinolone xem nhậy cảm tốt với S.pneumoniae moxifloxacin, tỷ lệ đề kháng ghi nhận 4,6% (55) Thực trạng xuất S.pneumoniae kháng fluoroquinolone diễn vòng khoảng 10 năm Với tỷ lệ kháng 29,2% (MIC >8mcg/mL) nghiên cứu EACRI Việt Nam ghi nhận (56) định fluoroquinolone đơn độc cần thận trọng Việc sử dụng rộng rãi fluoroquinolone làm xuất kháng thuốc Kháng thuốc chủ yếu xuất đột biến nhiễm sắc thể, gen DNA gyrase, topoisomerase IV, gen tác động kênh truyền dẫn màng vi khuẩn Sự xuất đột biến kháng thuốc lần đầu tạo đột biến đơn đủ gây tác động lâm sàng kháng thuốc số loại vi khuẩn (như Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa) in vitro thấy nhậy cảm chủng vi khuẩn nhanh chóng trở thành kháng thuốc thực làm thất bại điều trị có thêm đột biến lần (57) Đã có thơng báo thất bại điều trị VPCĐ S.pneumoiae kháng fluoroquinolone (58-60) Tiền sử phơi nhiễm với fluoroquinolone nguy xuất đột biến kháng thuốc (61) Như vậy, thực hành lâm sàng, định fluoroquinolone cần ý: i) Tiền sử điều trị fluoroquinolone 90 ngày trước đó, có cần tránh sử dụng; ii) Nếu sử dụng kháng sinh trước định cần theo dõi đánh giá thất bại điều trị sớm; iii) Chỉ khoảng 1% S.pneumoniae kháng fluoroquinolone kháng với betalactam phổ rộng nên bệnh nhân nặng an tồn kết hợp điều trị fluoroquinolone với betalactam phổ rộng điều trị (62) Ngược lại, kết hợp với fluoroquinolone, sử dụng betalactam phổ rộng giảm nguy xuất betalactamase phổ rộng từ vi khuẩn nhóm Enterobacteriacea và/ đột biến kháng betalactam phổ rộng P.aeruginosa (63,64) Bằng cách phối hợp trên, phổ tác dụng phác đồ kháng sinh tốt cephalosporin hệ III, IV 36 VIÊM PHỔI VIRUS VÀ CHỈ ĐỊNH THUỐC KHÁNG VIRUS Nhiễm virus viêm phổi virus thường không ý tới thực hành khơng có kháng sinh điều trị Nếu nhìn từ góc độ điều trị tiên lượng viêm phổi, thói quen tìm hiểu bệnh cảnh virus chẩn đốn virus thường bị bỏ qua Năm 2009, dịch cúm H1N1 xuất phát từ Mỹ Mexico sau nhiều quốc gia thơng báo có dịch Hơn 17.700 trường hợp tử vong Tổ chức Y tế giới ghi nhận (65) Cũng đại dịch này, Trung quốc đại lục, 127.000 trường hợp có xác nhận virus H1N1 từ phịng xét nghiệm, tử vong 793 ca (66) Chưa có nghiên cứu RCT điều trị kháng neuraminidase bệnh nhân viêm phổi cúm Các nghiên cứu mô tả cho thấy điều trị oseltamivir người lớn nhập viện mùa cúm (trong khoảng 22-43% viêm phổi) làm giảm tử vong (hình 4) (66) Hình Hồi quy Cox xác định khả sống bệnh nhân viêm phổi với kháng virus (Oseltamivir) Viêm phổi virus ngày nhận biết nhiều không người suy giảm miễn dịch mà người khỏe mạnh Bệnh cảnh viêm phổi virus từ nhẹ, tới nặng nặng, cần nhập viện thở máy Khoảng 20 loại virus gây viêm phổi cộng đồng Tuy nhiên khơng có khác biệt rõ ràng lâm sàng xét nghiệm, biomarker, Xquang ngực Chẩn đoán vi sinh chủ yếu dựa PCR dịch tiết hô hấp (67) Cần ý tác nhân virus Hô hấp số 20/2019 TỔNG QUAN bệnh nhân chẩn đoán VPCĐ với đánh giá mức độ nặng cao kết hợp với hội chứng cúm (influenza-like symptoms) có suy hơ hấp tiến triển nhanh (2 tới ngày) tổn thương lan tỏa toàn phổi Khả chẩn đốn hình ảnh hạn chế chẩn đốn virus cần dựa vào PCR Hình Xquang ngực bệnh nhân viêm phổi virus (68) Điều trị kháng virus nên định sớm tốt, bệnh nhân có nguy cao biến chứng Trong đa số trường hợp, lợi ích điều trị có sử dụng kháng virus vòng 48 sau bắt đầu có triệu chứng Tuy nhiên thực tế đa số bệnh nhân viêm phổi virus điều trị kháng virus oseltamivir sau 3-8 ngày sau nhiễm virus cúm (68) Kinh nghiệm từ dịch cúm cho thấy tỷ lệ tử vong bệnh nhân nhập viện giảm bệnh nhân điều trị oseltamivir sau 48 (69) Như vậy, tiếp nhận bệnh nhân sau thời điểm cửa sổ hội điều trị lý tưởng không nên lý để từ chối trị liệu kháng virus dù giai đoạn bệnh (70) Tổ chức Y tế giới đề nghị liều cao oseltamivir (150mg/2 lần/ngày) kéo dài thời gian điều trị cho trường hợp viêm phổi cúm nặng lâm sàng xấu (71) Do khả bệnh nhân nhập viện phát tán virus lâu nên điều trị kháng virus sau ngày đầu triệu chứng cúm cần thiết Bệnh nhân biểu viêm phổi cúm nặng bị viêm phổi vi khuẩn đồng thời nên điều trị kháng sinh bao vây loại vi khuẩn phổ biến S.pneumoniae, S.pyogenes S.aureus bao gồm MRSA Viêm phổi vi khuẩn thứ phát sau virus nguyên nhân gây tử vong quan trọng Trong thực hành thầy thuốc thường quên trị liệu kháng virus tiếp nhận bệnh nhân bệnh cảnh virus bị bệnh cảnh viêm phổi Hô hấp số 20/2019 vi khuẩn che lấp (72) Một nghiên cứu chuột thực nghiệm, điều trị kết hợp kháng sinh với kháng virus làm giảm tử vong chí sau ngày khởi bệnh Điều trị kháng sinh làm vi khuẩn không điều trị oseltamivir, tỷ lệ tử vong không giảm Điều trị oseltamivir làm giảm số trường hợp bị chuột bị viêm phổi kết hợp điều trị kháng sinh khơng có chuột chết Các tác giả nghiên cứu nhận định điều trị kháng virus kháng neuraminidase trường hợp viêm phổi vi khuẩn sau virus cúm làm tăng hiệu kháng sinh, giảm tử vong người có nguy cao biến chứng tử vong cúm (73) Mặc dù hiểu biết viêm phổi cúm nghiên cứu nhiều xác định viêm phổi virus khơng cúm cịn chưa biết, người suy giảm miễn dịch Trong nghiên cứu bệnh nhân VPCĐ nhập viện Trung Quốc với chẩn đoán sinh học phân tử nhiễm virus cho thấy 28,4% virus cúm, virus thực bào hô hấp (RSV) 3,6%, adenovirus 3,3%, human coronavirus 3,0%, parainfluenza virus 2,2%, human rhinovirus 1,8%, human metapneumovirus 1,5% Nhiễm virus không cúm chiếm tỷ lệ 27,4% tồn trường hợp viêm phổi Phân tích đặc điểm lâm sàng biến chứng hai nhóm khơng có khác biệt có ý nghĩa Tính phổ biến nguy nặng viêm phổi virus không cúm cho thấy cần quan tâm (74) 37 TỔNG QUAN Tài liệu tham khảo Sarah M Drawz, Robert A Bonomo Three Decades of beta-Lactamase Inhibitors Clinical microbiology reviews Jan 2010, p 160–201 Brown, A G 1986 Clavulanic acid, a novel betalactamase inhibitor -a case study in drug discovery and development Drug Des Deliv 1:1–21 Payne, D J., R Cramp, D J Winstanley, and D J Knowles 1994 Comparative activities of clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam against clinically important beta-lactamases Antimicrob Agents Chemother 38:767–772 David J Payne, Rebecca Cramp, David J Winstanley Comparative Activities of Clavulanic Acid, Sulbactam, and Tazobactam against Clinically Important betaLactamases.Antimicrobial agents and chemotherapy, Apr 1994, p 767-772 Karen Bush beta-Lactamase Inhibitors from Laboratory to Clinic Clinical microbiology reviews 988, p 109-123 Aronof, S C., M R Jacobs, S Johenning, and S Yamabe 1984 Comparative activities of the betalactamase inhibitors YTR 830, sodium clavulanate, and sulbactam combined with amoxicillin or ampicillin Antimicrob Agents Chemother 26:580-582 Jesu´s Rodriguez-Bano,Maria Dolores Navarro, Pilar Retamar Beta-Lactam/b-Lactam Inhibitor Combinations for the Treatment of Bacteremia Due to ExtendedSpectrum beta-Lactamase–Producing Escherichia coli: A Post Hoc Analysis of Prospective Cohorts Clinical Infectious Diseases 2012;54(2):167–74 Joshua P Metlay cs Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America Am J Respir Crit Care Med Vol 200, Iss 7, pp e45–e67, Oct 1, 2019 Catia cillóniz, Rok Civljak, Antonello Nicolini and Antoni Torres Polymicrobial community-acquired pneumonia: An emerging entity Respirology (2016) 21, 65–75 10 Catia Cillóniz, Santiago Ewig, Miquel Ferrer et al Community-acquired polymicrobial pneumonia in the intensive care unit: aetiology and prognosis Critical Care 2011, 15:R209 11 A de Roux, S Ewig, E Garcıa, M.A Marcos et al Mixed community-acquired pneumonia in hospitalised patients Eur Respir J 2006; 27: 795–800 12 Agnar Bjarnason, Johan Westin, Magnus Lindh et al Incidence, Etiology, and Outcomes of CAP: A population-based study Incidence and Etiology of CAP OFID.(2018) DOI: 10.1093/ofid/ofy010 13 A Capelastegui et al Etiology of community-acquired pneumonia in a population-based study: Link between etiology and patients characteristics, process-ofcare,clinical evolution and outcomes BMC Infectious Diseases 2012, 12:134 38 14 Catia Cillóniz, Santiago Ewig, Miquel Ferrer et al Community-acquired polymicrobial pneumonia in the intensive care unit: aetiology and prognosis Critical Care 2011, 15:R209 15 Jessica Quah, Boran Jiang, Poh Choo Tan et al Impact of microbial Aetiology on mortality in severe communityacquired pneumonia BMC Infectious Diseases (2018) 18:451 16 de Roux A, Marcos MA, Garcia E, et al Viral communityacquired pneumonia in nonimmunocompromised adults Chest 2004;125:1343–51 17 Grace Lui, Margaret Ip, Nelson Lee et al Role of ‘atypical pathogens’ among adult hospitalized patients with community-acquired pneumonia Respirology (2009) 14, 1098–1105 18 Thomas M File Jr , Paul B Eckburg, George H Talbot et al Macrolide therapy for community-acquired pneumonia due to atypical pathogens: outcome assessment at an early time point International Journal of Antimicrobial Agents 50 (2017) 247–251 19 Stahl JE, Barza M, DesJardin J, et al Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on length of stay in patients hospitalized with community-acquired pneumonia Arch Intern Med 1999; 159: 2576–2580 20 Martinez JA, Horcajada JP, Almela M, et al Addition of a macrolide to a b-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia Clin Infect Dis 2003; 36: 389–395 21 Sligl WI, Asadi L, Eurich DT, et al Macrolides and mortality in critically ill patients with communityacquired pneumonia: a systematic review and metaanalysis Crit Care Med 2013 [In press DOI: 10.1097/ CCM.0b013e3182a66b9b] 22 Restrepo MI, Mortensen EM, Waterer GW, et al Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia Eur Respir J 2009; 33: 153–159 23 Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriguez A, et al Combination antibiotic therapy with macrolides improves survival in intubated patients with community-acquired pneumonia Intensive Care Med 2010; 36: 612–620 24 Rodríguez A, Mendia A, Sirvent JM, et al Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shock Crit Care Med 2007; 35: 1493–1498 25 Arnab Majhi, Kiran Kundu, Rana Adhikary et al Combination therapy with ampicillin and azithromycin in an experimental pneumococcal pneumonia is bactericidal and effective in down regulating inflammation in mice Journal of Inflammation 2014, 11:5 26 Zuckerman JM Macrolides and ketolides: azithromycin, clarithromycin, telithromycin Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 621–649 Hô hấp số 20/2019 TỔNG QUAN 27 Low DE What is the relevance of antimicrobial resistance on the outcome of community-acquired pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae? (Should macrolide monotherapy be used for mild pneumonia?) Infect Dis Clin North Am 2013;27:87–97 28 Zhanel GG, Wolter KD, Calciu C, Hogan P, Low DE, Weiss K, Karlowsky JA Clinical cure rates in subjects treated with azithromycin for community-acquired respiratory tract infections caused by azithromycinsusceptible or azithromycin-resistant Streptococcus pneumoniae: analysis of Phase clinical trial data J Antimicrob Chemother 2014;69:2835–2840 29 Cilloniz C, Albert RK, Liapikou A, Gabarrus A, Rangel E, Bello S, Marco F, Mensa J, Torres A The effect of macrolide resistance on the presentation and outcome of patients hospitalized for Streptococcus pneumoniae pneumonia Am J Respir Crit Care Med 2015;191:1265–1272 30 Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, Feldman C, Ortqvist A, Rello J, Morris AJ, Luna CM, Snydman DR, Ko WC, et al.; International Pneumococcal Study Group Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia Am J Respir Crit Care Med 2004;170:440–444 31 Sligl WI, Asadi L, Eurich DT, Tjosvold L, Marrie TJ, Majumdar SR Macrolides and mortality in critically ill patients with community acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis Crit Care Med 2014;42:420–432 32 Restrepo MI, Mortensen EM, Waterer GW, Wunderink RG, Coalson JJ, Anzueto A Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia Eur Respir J 2009;33:153–159 33 Garin N, Genne´ D, Carballo S, Chuard C, Eich G, Hugli O, Lamy O, Nendaz M, Petignat PA, Perneger T, et al B-Lactam monotherapy vs b-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe communityacquired pneumonia: a randomized noninferiority trial JAMA Intern Med 2014;174:1894–1901 34 Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, et al Macrolides: from in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases Eur J Clin Pharmacol 2012;68:479–503 35 Altenburg J, de Graaff CS, van der Werf TS, Boersma WG Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics – part 1: biological mechanisms Respiration 2011;81:67–74 36 Garin N, Genne´ D, Carballo S, Chuard C, Eich G, Hugli O, Lamy O, Nendaz M, Petignat PA, Perneger T, et al B-Lactam monotherapy vs b-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe communityacquired pneumonia: a randomized noninferiority trial JAMA Intern Med 2014;174:1894–1901 37 Postma DF, van Werkhoven CH, van Elden LJ, Thijsen SF, Hoepelman AI, Kluytmans JA, Boersma WG, Compaijen CJ, van der Wall E, Prins JM, et al.; CAPSTART Study Group Antibiotic treatment strategies for community-acquired pneumonia in adults N Engl J Med 2015; 372:1312–1323 Hô hấp số 20/2019 38 Larry M Baddour, Victor L Yu, Keith P Klugman Combination Antibiotic Therapy Lowers Mortality among Severely Ill Patients with Pneumococcal Bacteremia Am J Respir Crit Care Med Vol 170 pp 440–444, 2004 39 AC Cheng, AWJ Jenney Macrolide resistance in pneumococci - is it relevant ? Pneumonia (2016) 8:10 40 Snehal Shah, Greg Barton and Andreas Fischer Pharmacokinetic considerations and dosing strategies of antibiotics in the critically ill patient Journal of the Intensive Care Society 2015, Vol 16(2) 147–153 41 M.J.E Brill, A.N Kristoffersson, C Zhao, E.I Nielsen, L.E Friberg Semi-mechanistic pharmacokineticepharmacodynamic modelling of antibiotic drug combinations Clinical Microbiology and Infection 24 (2018) 697-706 42 Armin Ahmed, Afzal Azim, Mohan Gurjar, and Arvind Kumar Baronia Current concepts in combination antibiotic therapy for critically ill patients Indian J Crit Care Med 2014 May; 18(5): 310–314 43 SG Wicha, W Huisinga and C Kloft Translational Pharmacometric Evaluation of Typical Antibiotic Broad-Spectrum Combination Therapies Against Staphylococcus Aureus Exploiting In Vitro Information CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol (2017) 6, 512– 522 44 Carolina Garcia-Vidal and Jordi Carratala Early and Late Treatment Failure in Community-Acquired Pneumonia Semin Respir Crit Care Med 2009;30:154–160 45 Martin-Loeches et al Predicting treatment failure in patients with community acquired pneumonia: a casecontrol study Respiratory Research 2014, 15:75 46 C Garcia-Vidal N Ferna´ndez-Sabe´, J Carratal Early mortality in patients with communityacquired pneumonia: causes and risk factors Eur Respir J 2008; 32: 733–739 47 A H W Bruns, J J Oosterheert, W N M Hustinx Time for first antibiotic dose is not predictive for the early clinical failure of moderate–severe communityacquired pneumonia Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28:913–919 48 M Hoogewerf, J J Oosterheert, E Hak, I M Hoepelman and M J M Bonten Prognostic factors for early clinical failure in patients with severe communityacquired pneumonia Clin Microbiol Infect 2006; 12: 1097–1104 49 Martin Kolditz, Santiago Ewig, and Gert Hoffken Management-based risk prediction in communityacquired pneumonia by scores and biomarkers Eur Respir J 2013; 41: 974–984 50 Brian Wispelwey; Katherine R Schafer Fluoroquinolones in the Management of Communityacquired Pneumonia in Primary Care Expert Rev Anti Infect Ther. 2010;8(11):1259-1271. 51 Linder JA, Huang ES, Steinman MA, Gonzales R, Stafford RS Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002 Am J Med 118, 259–268 (2005) 39 TỔNG QUAN 52 Carrie AG, Kozyrskyyj AL Outpatient treatment of community-acquired pneumonia: evolving trends and a focus on fluoroquinolones Can J Clin Pharmacol 13, e102–e111 (2006) 53 Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A et al Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults Clin Infect Dis 44(Suppl 2), S27–S72 (2007) 54 Raz-Pasteur A, Shasha D, Paul M Fluoroquinolones or macrolides alone versus combined with β-lactams for adults with community-acquired pneumonia: Systematic review and meta-analysis Int J Antimicrob Agents 2015 Sep;46(3):242-8 55 NV Thành, thay mặt Ban soan thảo Biên đồng thuận chuyên gia Tổng Hội Y học Việt Nam Cập nhật chẩn đoán điều trị viêm phổi cộng đồng Nxb Y học 2019, trang 19-20 56 ĐN Sỹ, NV Thành, PH Vân; TV Ngọc cs Xác định tác nhân vi sinh gây bệnh nhận xét hiệu điều trị ngoại trú Amoxicillin/Sulbactam (Bactamox 1g) bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính cộng đồng Y học Việt Nam tập 474 2/2029 Tr 176-181 57 Lim S, Bast D, McGeer A, et al Antimicrobial susceptibility breakpoints and first-step parC mutations in Streptococcus pneumoniae: redefining fluoroquinolone resistance Emerg Infect Dis 2003; 9:833–7 58 Davidson R, Cavalcanti R, Brunton JL, Bast DJ, de Azavedo JCS, Kibsey P, Fleming C, MLT , Low DE: Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneumococcal pneumonia N Engl J Med 2002, 346:747-750 59 Fuller JD, Low DE: A review of Streptococcus pneumoniae infection treatment failures associated with fluoroquinolone resistance Clin Infect Dis 2005, 41:118121 60 Andrea Endimiani, Gioconda Brigante Case report: Failure of levofloxacin treatment in community-acquired pneumococcal pneumonia BMC Infectious Diseases 2005, 5:106 doi:10.1186/1471-2334-5-106 61 Jones RN, Fritsche TR, Sader HS Therapeutic options among broad-spectrum beta-lactam for infections caused by levofloxacin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae Diagn Microbiol Infect Dis 2005, 52:129133 40 62 Kollef MH Optimizing antibiotic therapy in the intensive care unit setting Critical Care 2001, 5:189-195 64 Graffunder EM, Preston KE, Evans AM, Venezia RA: Risk factors associated with extended-spectrum betalactamase-producing organisms at a tertiary care hospital J Antimicrob Chemother 2005, 56:139-145 65 (H1N1) 2009 — Geneva: World Health Organization, April 1, 2010, Available: http://www.who.int/csr/ don/2010_04_01/en/index.html 66 Ministry of Health of the People’s Republic of China Available: http://www moh.gov.cn/publicfiles/business/ htmlfiles/mohwsyjbgs/s7863/201003/46150 67 Yang S-g, Cao B, Liang L-r, Li X-l, Xiao Y-h, et al (2012) Antiviral Therapy and Outcomes of Patients with Pneumonia Caused by Influenza A Pandemic (H1N1) Virus PloS ONE 7(1): e29652 Doi:10.1371/journal.pone.0029652 68 Ison MG Influenza in hospitalized adults: gaining insight into a significant problem J Infect Dis 2009, 200:485-488 69 Rello J, Rodríguez A, Ibez P, Socias L, et al H1N1 SEMICYUC Working Group: Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by Influenza A (H1N1)v in Spain Crit Care 2009, 13:R148 70 Jonathan A McCullers Pneumonia after Influenza The Journal of Infectious Diseases 2004; 190:519–26 71 World Health Organization: WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza Viruses Publication date: 20 August 2009 [http://www.who.int/csr/resources/ publications/swineflu/h1n1_us e_antivirals_20090820/ en/] 72 Jordi Rello and Aurora Pop-Vicas Clinical review: Primary influenza viral pneumonia Critical Care 2009, 13:235 (doi:10.1186/cc8183) 73 Jonathan A McCullers Effect of Antiviral Treatment on the Outcome of Secondary Bacterial The Journal of Infectious Diseases 2004; 190:519–26 74 Fei Zhou, Yimin Wang, Yingmei Liu et al Disease severity and clinical outcomes of community acquired pneumonia caused by non-influenza respiratory viruses in adults: a multicenter prospective registry study from CAP-China Network European Respiratory Journal 2019; DOI: 10.1183/13993003.02406-2018 Hô hấp số 20/2019 ... TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Đã thời gian dài điều trị viêm phổi cộng Hô hấp số 20/2019 đồng, nhiều lý có ngần ngại tỷ lệ kháng thuốc cao S.pneumoniae cộng đồng, macrolide không đề cập tới... điều trị (45) Trong số biomarker liên quan đến đáp ứng viêm kể đến IL-10 (cytokine kháng viêm, làm giảm bớt đáp ứng viêm đại thực bào T-cell), IL-1, TNF-anpha, IL-6, IL-8 số marker CRP, PCT Các... PC1 cần phân tử clavulanate để bất hoạt enzyme betalactamase, TEM-1 cần 160 phân tử clavulanate, SHV-1 cần 60 B.cereus I (trực khuẩn Gram +) cần 16.000 phân tử Với sulbactam, Tn TEM-1 SHV-1 10.000