BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN LÊ QUỐC TUẤN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINES HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƯỢU Chun ngành: Nội tiêu hóa Mã sớ: 62.72.01.43 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Việt Tú PGS TS Nguyễn Bá Vượng THÁI NGUYÊN - 2020 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Lê Quốc Tuấn Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Để có kết ngày hôm nay, xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, Phịng, Bộ mơn thầy giáo, giáo, cán Trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên trang bị cho kiến thức, tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành Luận án Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Trần Việt Tú – Nguyên Chủ nhiệm Khoa Bộ mơn Nội Tiêu hóa – Bệnh viện Qn y 103 - Học viện Quân y; PGS.TS Nguyễn Bá Vượng – Chủ nhiệm khoa Máu - Độc xạ Nghề nghiệp - Bệnh viện Quân y 103- Học viện Quân y, người thầy dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình bảo định hướng cho tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thành Luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban chủ nhiệm, nhà khoa học, cán Bộ môn Nội – Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, thầy thuốc Khoa Nội tiêu hóa, Khoa Sinh hóa, Khoa Huyết học Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện Quân Y 103 giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian học tập, nghiên cứu đề tài Luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc cán nhân viên Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Y Sinh Dược học – Học Viện Qn y nhiệt tình hợp tác, giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, phòng ban chức toàn thể anh chị em đồng nghiệp Trung tâm Y tế Huyện Thanh Ba Phú Thọ tạo điều kiện cho thâm gia và hồn thành khóa học Trong q trình nghiên cứu hồn thành Luận án, tơi nhận động viên, chia sẻ, giúp đỡ gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, người thân Tôi xin phép bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc.Xin trân trọng cảm ơn Lê Quốc Tuấn Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ BGDR Bệnh gan rượu AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test Xác định những rối loạn sử dụng rượu AASLD American Association for the Study of Liver Diseases Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa kỳ ASH Alcoholic steatohepatitis – Viêm gan nhiễm mỡ ALT Alanine transaminase AST Aspartate transaminase BAC Blood alcohol content – lượng rượu máu BN Bệnh nhân BC Bạch cầu Cs Cộng CYP2E1 Cytochrome P450 2E1 DNA Deoxyribonucleic acid EASL European Association for the Study of the Liver Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu GGT Gamma glutamyl transferase IL Interleukin IFN Interferon Hb Hemoglobin HC Hồng cầu HSC Hepatic stellate cell NADH Nicotinamide adenine dinucleotidedehydrogenase NADP Nicotinamide adenine dinucleotide photphate Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn NADPH2 Nicotinamide adenine dinucleotide photphate dạng khử MCV Mean Corpuscular Volume Thể tích trung bình hồng cầu MDF Maddrey discriminant function MEOS Microsomal ethanol oxidizing system ROS Reactive oxygen species – loài oxy phản ứng TNF-α Tumor necrosis factor-alpha Yếu tố hoại tử u- alpha TGF-β Transforming growth factors-beta Yếu tố chuyển dạng beta Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN Ảnh hưởng rượu với thể Đại cương bệnh gan rượu 2.1 Yếu tố nguy bệnh gan rượu 2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan rượu 2.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan rượu 11 2.3.1 Đặc điểm lâm sàng 12 2.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 15 2.4 Chẩn đoán xác định bệnh gan rượu 23 2.5 Tiên lượng 24 2.6 Điều trị 25 2.6.1 Ngừng rượu 25 2.6.2 Liệu pháp dinh dưỡng thay 25 2.6.3 Corticoid 26 2.6.4 Liệu pháp anticytokin 26 2.6.5 Kháng thể anti-TNF-α 26 2.6.6 Ghép gan 27 Đặc điểm, chức vai trò cytokin thể người 27 3.1 Khái niệm 27 3.2 Chức 27 3.3 Ảnh hưởng số cytokin bệnh gan rượu 28 3.3.1.TNF-α 30 3.3.2 IL-1β 32 3.3 IL-12 34 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 3.3.4 TGF-β 35 Tình hình nghiên cứu cytokin bệnh gan rượu 37 4.1 Thế giới 37 4.2 Việt Nam 38 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 50 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 40 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 42 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 42 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 43 2.3.1 Chọn bệnh nhân 43 2.3.2 Khám lâm sàng 43 2.3.3 Kỹ thuật xét nghiệm sinh hóa máu 46 2.3.4 Kỹ thuật xét nghiệm số chỉ số huyết học 47 2.3.5 Thực sinh thiết gan 48 2.3.6 Kỹ thuật xét nghiệm cytokin huyết tương 51 2.3.7 Phương tiện nghiên cứu 55 2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 56 2.4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàngvà nồng độ TNF-α,IL-12, IL-1β, TGFβhuyết tương bệnh nhân mắcbệnh gan mạn rượu 56 2.4.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 57 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ tiêu nghiên cứu: 58 2.6 Xử lý phân tích số liệu 59 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2.7 Các biện pháp khống chế sai số hạn chế đề tài 60 2.7.1 Các biện pháp khống chế sai số 60 2.7.2 Hạn chế đề tài 61 2.8 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 61 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng biến đổi nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 63 3.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-βtrong huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 73 Chương BÀN LUẬN 94 4.1.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 94 4.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 105 KẾT LUẬN 113 KHUYẾN NGHỊ 115 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỚ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO 117 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Phương pháp định lượng số chỉ số sinh hóa máu 47 Bảng 2.2 Phân nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế giới năm 2011 58 Bảng 3.1 Đặc điểm số triệu chứng lâm sàng BN mắc BGDR 64 Bảng 3.2 Đặc điểm số chỉ số huyết học BN mắc BGDR 65 Bảng 3.3 Đặc điểm số chỉ số sinh hóa BN mắc BGDR 66 Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ số enzyme gan BN mắc BGDR 67 Bảng 3.5 Đặc điểm tình trạng nhiễm mỡvà số chỉ tiêu tổn thương gan rượu BN mắc BGDR 68 Bảng 3.6 Đặc điểm giai đoạn mức độ xơ hóa gan theo Metavir BN mắc BGDR 69 Bảng 3.7 Sự khác biệt cytokin giữa nhóm bệnh nhóm người khỏe mạnh 73 Bảng 3.8 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với nhóm tuổi BN mắc BGDR 73 Bảng 3.9 Mối liên quan giữa TNF-α(pg/mL) với số chỉ số huyết học BN mắc BGDR 74 Bảng 3.10 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với số chỉ số sinh hóa BN mắc BGDR 75 Bảng 3.11 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với enzym gan BN mắc BGDR 76 Bảng 3.12 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với số đặc điểm mô bệnh học BN mắc BGDR 76 Bảng 3.13 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với mức độ xơ hóa giai đoạn bệnh BN mắc BGDR 78 Bảng 3.14 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với nhóm tuổi BN mắc BGDR 78 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Bảng 3.15 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L)với số chỉ số huyết học BN mắc BGDR 79 Bảng 3.16 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với số chỉ số sinh hóa BN mắc BGDR 80 Bảng 3.17 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với enzym gan BN mắc BGDR 81 Bảng 3.18 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với số đặc điểm mô bệnh học BN mắc BGDR 81 Bảng 3.19 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với mức độ xơ hóa giai đoạn bệnh BN mắc BGDR 82 Bảng 3.20 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với nhóm tuổi BN mắc BGDR 83 Bảng 3.21 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với số chỉ số huyết học BN mắc BGDR 83 Bảng 3.22 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L)với số chỉ số sinh hóa BN mắc BGDR 84 Bảng 3.23 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với enzym gan BN mắc BGDR 85 Bảng 3.24 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với số đặc điểm mô bệnh học BN mắc BGDR 85 Bảng 3.25 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với mức độ xơ hóa giai đoạn bệnh BN mắc BGDR 86 Bảng 3.26 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với nhóm tuổi BN mắc BGDR 87 Bảng 3.27 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với số chỉ số huyết học BN mắc BGDR 87 Bảng 3.28 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L)với số chỉ số sinh hóa BN mắc BGDR 88 Bảng 3.29 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L)với enzym gan BN mắc BGDR 89 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỚ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Lê Quốc Tuấn, Trần Việt Tú, Nguyễn Bá Vượng (2018), “Đặc điểm lâm sàng số chỉ số sinh hóa máu bệnh nhân mắc bệnh gan rượu” Tạp chí Y Học Việt Nam, số 2, tháng 06/2018, tập 467, tr 92-95 Lê Quốc Tuấn, Trần Việt Tú, Nguyễn Bá Vượng (2018), “Đặc điểm mô bệnh học gan bệnh nhân mắc bệnh gan rượu” Tạp chí Y Học Việt Nam, số 2, tháng 06/2018, tập 467, tr 51-55 Lê Quốc Tuấn, Trần Việt Tú, Nguyễn Bá Vượng (2018),“Nghiên cứu số cytokin huyết tương bệnh nhân mắc bệnh gan rượu” Tạp chí Y Học Việt Nam, số 2, tháng 06/2018, tập 467, tr 129-132 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Chi (2003) "Nhận xét hội chứng gan thận bệnh nhân xơ gan theo phân loại Child - Pugh" Luận văn tốt nghiệp bác sỹ y khoa Đại học Y Hà Nội, Bùi Hữu Hoàng (2009) "Xét nghiệm chức gan" Triệu chứng học Nội khoa - Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Nhà xuất Y học, tr 147 - 155 Hoàng Trọng Thảng, Nguyễn Thị Hiền (2006) "Nghiên Cứu đặc điểm Lâm Sàng Và Sự Biến đổi Men Transanminase Và Gama Transpeptidase Bệnh Gan Do Rượu" Tạp chí Y học Việt Nam, Nguyễn Thị Thu Lan (2014) "Đặc điểm lâm sàng kết điều trị hội chứng cai rượu tại bệnh viện Quân y 120" Hội nghị khoa học Tiêu hóa 2014, Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2005) "Xét nghiệm sử dụng lâm sàng" Tái lần thứ 12 có bổ sung Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 682 - 690 Phạm Thị Hiền, Trần Ngọc Ánh, Nguyễn Nhược Kim (2015) "Nghiên cứu hiệu điều trị Sài Hồ Sơ Can Thang điều trị viêm gan rượu" Tạp chí Nghiên cứu Y học, Nguyễn Ngọc Rạng (2017) "Thiết kế nghiên cứu thống kê y học" Trần Việt Tú (2014) "Báo cáo kết nghiên cứu thủ nghiệm lâm sàng "Nghiên cứu bắc cầu, đơn nhóm, nhãn mỡ, đánh giá an toàn hiệu cải thiện enzyme gan thuốc Laennec bệnh nhân tại Việt Nam mắc bệnh gan rượu bệnh gan nhiễm mỡ không rượu"" Đề tài cấp bộ, Nguyễn Văn Tuấn (2014) "Nghiên cứu lâm sàng hiệu điều trị suy giảm nhận thức bệnh nhân loạn thần rượu" Luận án Tiến sĩ Đại học Y Hà Nội, Tr 63-64 10 Nguyễn Thị Song Thao (2008) "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng số xét nghiệm cận lâm sàng bệnh nhân xơ gan có nghiện rượu" Luận văn thạc sỹ Y Học 11 Vũ Thị Thu Trang (2011) "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh nhân xơ gan có lạm dụng rượu tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phịng" Tạp chí y học Việt Nam, 12 Trịnh Quỳnh Giang, Bùi Đức Trình, Trương Tú Anh (2011) "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sảng rượu điều trị khoa tâm thần tại Bệnh viện Trung ương Thái Ngun" Tạp chí khoa học cơng nghệ, (89), Tr 47-52 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 13 Pavlov C.S et al (2017) "Corticosteroids for Alcoholic Hepatitis? A metaanalysis of randomized, controlled trials didn't demonstrate a mortality benefit or other improved outcomes" NEJM Journal Watch, 14 Ali S., Hussain S., Hair M., et al (2013) "Comparison of Maddrey Discriminant Function, Child-Pugh Score and Glasgow Alcoholic Hepatitis Score in predicting 28-day mortality on admission in patients with acute hepatitis" Ir J Med Sci, 182 (1), pp.63-68 15 Amini M., Runyon B A (2010) "Alcoholic hepatitis: A clinician’s guide to diagnosis and therapy" World J Gastroenterol, 16 (39), pp 49054912 16 An L., Wang X., Cederbaum A I (2012) "Cytokines in alcoholic liver disease" Arch Toxicol, 86 (9), pp 1337-48 17 Ashwani K S., Ramon B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol, (113), 175–194 18 Auguet T., Vidal F., López-Dupla M., et al (2007) "A study on the TNFalpha system in Caucasian Spanish patients with alcoholic liver disease" Drug Alcohol Depend, 92 (1-3), 91-9 19 Gao B (2012) "Hepatoprotective and antiinflammatory cytokines in alcoholic liver" Wiley Online Library 27 (2), pp 89-93 20 Babor T F., Biddle J C H., Saunders J B., et al (2001) "Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) Guidelines for Use in Primary Care - World Health Organization" Second Edition, pp 2-32 21 Basra G., Basra S., Parupudi S (2011) "Symptoms and signs of acute alcoholic hepatitis" World J Hepatol 3(5), pp 118-120 22 Borini P., Guimaraes R.C (2003) "Histopathologic and biochemical liver test abnormalities in chronic asymptomatic or oligosymptomatic alcoholics: a review" Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 58 (3), 14756 23 The Editors of Encyclopædia Britannica (2017) "Cytokine" Biochemistry (Moscow).https://www.britannica.com/science/cytokine, 24 Bruha R, Dvorak K., Petrtyl J (2012) "Alcoholic liver disease" World J Hepatol, (3), PP 81-90 25 Kanel G C (2017) "Differential Diagnoses of Alcoholic Liver Disease and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease" Pathology of Liver Diseases, Chapter 3, pp 50-72 26 Cabezas J., Lucey M R., Bataller R (2016) "Biomarkers for Monitoring Alcohol Use" Clinical liver disease An Official Learning Resource of AASLD, (3), pp 59-63 27 Celli R., Zhang X (2014) "Pathology of Alcoholic Liver Disease" Journal of Clinical and Translational Hepatology 2014, 2, pp 103-109 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 28 Ciuclan L., Ehnert S., Ilkavets I., et al (2010) "TGF-b enhances alcohol dependent hepatocyte damage via down-regulation of alcohol dehydrogenase I" Journal of Hepatology, 52 (j), pp 407–416 29 Fuster D., Samet J.H (2018) "Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease" N Engl J Med 379, pp 1251-1261 30 Deshpande N., Kandi S., Kumar P V B., et al (2013) "Effect of Alcohol Consumption on Oxidative Stress Markers and its Role in the Pathogenesis and Progression of Liver Cirrhosis" American Journal of Medical and Biological Research, (4), pp 99-102 31 Dooley S., Dijke P (2012) "TGF-β in progression of liver disease" Cell Tissue Res, (347), 245 –256 32 Scott L F (2018) "Pathogenesis of hepatic fibrosis" https://www.uptodate.com/contents/liver-biopsy-beyond-the-basics, 33 Fairbanks K D (2012) "Alcoholic Liver Disease" Cleveland Clinic, 34 Fujii H., Kawada N (2014) "Fibrogenesis in alcoholic liver disease" World J Gastroenterol 20 (25), pp 8048-8054 35 Gaitantzi H., Meyer C., Rakoczy P., et al (2018) "Ethanol sensitizes hepatocytes for T GF- β-triggered a poptosis" Cell Death and Disease 9(51), 2-15 36 Ghany M G., Strader D B., Thomas D L., et al (2009) "American Association for the Study of Liver Diseases Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update" Hepatology, 49 (1), pp 133574 37 González-Reimers E., F Santolaria-Fernández, J.A Medina-García, et al (2012) " TH-1 and TH-2 cytokines in stable chronic alcoholics" Alcohol Alcohol 2012, 47, 390–396, 47, pp 390-396 38 González-Reimers E., M.J Sánchez-Pérez, F Santolaria-Fernández, et al (2012) "Changes in cytokine levels during admission and mortality in acute alcoholic hepatitis" Alcohol 46, pp 433–440 39 Goodman Z D (2007) "Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases" Journal of Hepatology 47 (2007), pp 598–607 40 Hart C.L., et al (2010) "Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies" BMJ, 340 41 Heuman D M (2016) "Alcoholic Hepatitis" Gastroenterology, eMedicine Specialties, 102 (4), pp 761-766 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 42 Hislop W.S., et al (1983) "Alcoholic liver disease in Scotland and northeastern England: presenting features in 510 patients" Q J Med, 52 (206), 232-43 43 Huang A., et al (2017) "Disease spectrum of alcoholic liver disease in Beijing 302 Hospital from 2002 to 2013: A large tertiary referral hospital experience from 7422 patients" Medicine (Baltimore), 96 (7) 44 Ishikawa M, Uemura M., Matsuyama T., et al (2010) "Potential role of enhanced cytokinemia and plasma inhibitor on the decreased activity of plasma ADAMTS13 in patients with alcoholic hepatitis: Relationship to endotoxemia" Alcohol Clin Exp Res, 34, pp S25-S33 45 Ju C., Mandrekar P (2017) "Macrophages and Alcohol-Related Liver Inflammation" Alcohol Research Current Reviews, 37 (2), pp 256-259 46 Zetterman R K (2010) "Alcoholic Liver Disease" Medscape Gastroenterology.http://www.medscape.com/viewarticle Updated January 04, 2010, 47 Kapoor A., Kraemer K L., Smith K J., et al (2009) "Cost-effectiveness of screening for unhealthy alcohol use with % carbohydrate deficient transferrin: results from a literature-based decision analytic computer model " Alcohol Clin Exp Res (33), pp 1440-1449 48 Karamshi M (2008) "Performing a percutaneous liver biopsy in parenchymal liver diseases" Br J Nurs, 17 (12), pp 746-52 49 Kasarala G., Tillman H L (2016) "Standard Liver Tests" Clinical liver disease, (1), pp 13-18 50 Kawaratani H., Tsujimoto T., Akitoshi D A., et al (2013) "The Effect of Inflammatory Cytokines in Alcoholic Liver Disease" Mediators Inflamm Published online, 51 Kleiner D E., Brunt E M., Natta M V., et al (2005) "Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease" Hepatology, 41 (6), pp 1313-1321 52 Kotoh K., Fukushima M., Horikawa Y, et al (2012) "Serum albumin is present at higher levels in alcoholic liver cirrhosis as compared to HCVrelated cirrhosis" Exp Ther Med, (1), pp 72-75 53 Kusum K K., Martin J J R., Colin T S., et al (2018) "Role of Nutrition in Alcoholic Liver Disease: Summary of the Symposium at the ESBRA 2017 Congress" Biomolecules, (16), pp 1-13 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 54 Lavallard V.J., Bonnafous S., Patouraux S., et al (2011) "Serum markers of hepatocyte death and apoptosis are non invasive biomarkers of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease" PLoS ONE, (6), e17599 55 Liang R., Liu A., Perumpail R B., et al (2015) "Advances in alcoholic liver disease: An update on alcoholic hepatitis" World J Gastroenterol, 21 (42), pp 11893-11903 56 Liu G., Zhang Y., Liu C., et al (2014) "Luteolin Alleviates Alcoholic Liver Disease Induced by Chronic and Binge E thanol Feeding in Mice" The Journal of Nutrition, 144, pp 1009–1015 57 European Association for the Study of Liver (2018) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 69, pp.154-181 58 European Association for the Study of the Liver (2012) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" J Hepatol, (57), pp 399-420 59 European Association for the Study of the Liver (2018) "EAS L Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease" Journal of Hepatology, 30, pp 1-28 60 Lopez J (2001) "Prevalence and mortality of heavy drinker in a general medical hospital unit”" Alcohol and Alcoholism 16 (4), 335-336 61 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, pp 1-7 62 Magdaleno F., Blajszczak C C., Nieto N (2017) "Key Events Participating in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease" Biomolecules, (9), pp 1-14 63 Maryconi M Jaurigue, Mitchell S Cappell (2014) "Therapy for alcoholic liver disease" World J Gastroenterol, 20 (9), pp 2143 – 2158 64 Meyer, Liu Y., Kaul A., et al (2011) "Distinct role of endocytosis for Smad and non-Smad TGF-β signaling regulation in hepatocytes" J Hepatol, 55 (2), 369-78 65 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury." Front Biosci (Landmark Ed) 2010 Jan 1;15:740-9., (15), pp 740-749 66 Mitchell O., Feldman D M., Diakow M (2016) "The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease" Hepatic Medicine: Evidence and Research, pp 39-49 67 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, pp 31-40 68 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, 31-40 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 69 Mortensen C., Andersen O., Krag A, et al (2012) "High-sensitivity Creactive protein levels predict survival and are related to haemodynamics in alcoholic cirrhosis" Eur J Gastroenterol Hepatol, 24 (6), 619-26 70 Nahas J., Gene Y I (2018) "Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis" Clinical liver disease, 11 (3), 69-72 71 Nall R (2016) "Alcoholic Liver Cirrhosis" Healthline Reference Library 72 Nalpas B , et al (1991) "An overview of serum mitochondrial aspartate aminotransferase (mAST) activity as a marker of chronic alcohol abuse" Alcohol Alcohol Suppl, 1, 455-7 73 Naoko M., Bibo K., Amir A.G., et al (2013) "The ASC/Caspase-1/IL-1β signaling triggers inflammatory responses by promoting HMGB1 induction in liver ischemia-reperfusion injury" Hepatology, 58 (1), pp 351-362 74 Natalie J Torok (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978 - 2986 75 Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N., et al (2012) "Markers of inflammation a nd fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C " Int J Hepatol.doi: 10.1155/2012/231210, , 76 Niederau C (2016) "Alcoholic Hepatitis" Hepatology - 6th edition, pp 653-671 77 Niederreiter L., Tilg H (2018) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, (1), pp 14-20 78 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 79 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2016) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 80 Niemelä O (2016) "Biomarker-Based Approaches for Assessing Alcohol Use Disorders" International Journal of Environmental Research and Public Health, 13, pp 2-19 81 O’Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" AASLD practice guidelines - Hepatology, pp 307-308 82 Odile S., Fatiha D A., Dominique L G (2012) "Up-to-Date Insight About Membrane Remodeling as a Mechanism of Action for EthanolInduced Liver Toxicity." Trends in Alcoholic Liver Disease Research – Clinical and Scientific Aspects Research Gate, 83 Orfanidis N T (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual Professional Version American College of Gastroenterology’s practice guidelines pp 1-3 84 Nicholas T Orfanidis (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual Professional Version, Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 85 Orman E S., Odena G., Bataller R., et al (2013) "Alcoholic liver disease: pathogenesis, management, and novel targets for therapy" Gastroenterol Hepatol, 28 (1), pp 77-84 86 Pal P., Ray S (2016) "Alcoholic liver disease: A comprehensive review" EMJ, (2), pp 85-92 87 Patel O.P., Noor M.T., Kumar R., et al (2015) "Serum interleukin and 12 levels predict severity and mortality in patients with alcoholic hepatitis" Indian J Gastroenterol, 34 (3), pp 209-15 88 Petrasek J., Bala S., Csak T., et al (2012) "IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice" J Clin Invest, 122 (10), pp 3476-89 89 Poh Z, Chang PE J (2012) "A current review of the diagnostic and treatment strategies of hepatic encephalopathy" Int J Hepatol, 480309 90 Sevastianos V A., Dourakis S P (2016) "Alcoholic Liver Disease: A Clinical Review" J Nutr Food Sci, (3), pp -10 91 Shimizu I., Kamochi M., Yoshikawa H., et al (2012) "Gender Difference in Alcoholic Liver Disease" Trends in Alcoholic Liver Disease Research - Clinical and Scientific Aspects InTechOpen, pp 2-40 92 Sowa J.P., Atmaca O., Kahraman A., et al (2014) "Non-invasive separation of alcoholic and non-alcoholic liver disease with predictive modeling" PLoS ONE, 9, e101444,, 93 Office for National Statistics (2015) "Top alcohol related deaths by causes and agegroup, England and Wales, " Office for National Statistics, 94 Stickel F., Datz C., Hampe J (2017) "Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016" Gut and Liver, 11 (2), pp 173-188 95 Streba L A M., Vere C C., Streba C T., et al (2014) "Focus on alcoholic liver disease: From nosography to treatment" World J Gastroenterol, 20 (25), pp 8040-8047 96 Suk K T., Kim M Y., Baik S K (2014) "Alcoholic liver disease: Treatment" World J Gastroenterol, 20 (36), pp 12934-12944 97 Szczerbińska B K., Surdacka A., Celiński K., et al (2015) "Prognostic Significance of the Systemic Inflammatory and Immune Balance in Alcoholic Liver Disease with a Focus on Gender-Related Differences" Immune Balance in Alcoholic Liver Disease, pp 1-19 98 Tilg H., Moschen A R., Szabo G (2016) "Interleukin-1 and Inflammasomes in Alcoholic Liver Disease/Acute Alcoholic Hepatitis and Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis" Hepatology, 64 (3), pp 955-965 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 99 Torok N J (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978-2986 100 Tulin E., Dilek S G., Andac S (2017) "Tumor necrosis factor-alpha inhibitors for the treatment of psoriasis patients with liver cirrhosis:A report of four cases with a literature review" IJVDL, 83 (1), 55-59 101 Tung K.H., Yang K.C., Pering C.L., et al (2012) "Serum Interleukin-12 levels in alcoholic liver disease" J Chi Med Asssoc, 73 (2), pp 67-71 102 Theise N D (2013) "Histopathology of Alcoholic Liver Disease" Clinical Liver Disease, (2), pp 64-67 103 Thursz M R., Richardson P., Allison M., et al (2015) "Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis" The new england journal of medicine, pp 1619-1628 104 Yi S.W., et al (2016) "Impact of alcohol consumption and body mass index on mortality from nonneoplastic liver diseases, upper aerodigestive tract cancers, and alcohol use disorders in Korean older middle-aged men: Prospective cohort study" Medicine (Baltimore), 95 (39) 105 J Zuwaa-Jagieo, M Pazgan-Simon, K Simon, et al (2011) "Advanced oxidation protein products and inflammatory markers in liver cirrhosis: A comparison between alcohol-related and HCV-related cirrhosis" Acta Biochim, 58, pp 59-65 106 Ashwani K S., R a m o n B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 113, 175–194 107 Gurung RB, Purbe B, Gyawali P (2013) "The Ratio of Aspartate Aminotransferase to Alanine Aminotransferase (AST/ALT): the Correlation of Value with Underlying Severity of Alcoholic Liver Disease" Kathmandu Univ Med J, 43 (3), 233-236 108 Jonas DE, Amick HR, Feltner C (2014) "Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis" JAMA, (311), 1889–1900 109 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, 1-7 110 Mannaa F A., Abdel-Wahhab K G (2016) "Physiological potential of cytokines and liver damages" Hepatoma Res 2,pp 131-43 111 Mathurin P, O’Grady J, Carithers RL, Phillips M (2011) "Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data" Gut, (60), 255-260 112 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury" Front Biosci (15), pp 740-749 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 113 Muntaner L, Altamirano JT, Augustin S (2010) "High doses of betablockers and alcohol abstinence improve long-term rebleeding and mortality in cirrhotic patients after an acute variceal bleeding" Liver Int, (30), 1123–1130 114 Neuman M G., Maor Y., Nanau R M., et al (2015) "Alcoholic Liver Disease: Role of Cytokines" Biomolecules (5), pp 2023-2034 115 Philippe M., Ramon B (2015) "Trends in the management and burden of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 62, S38–S46 116 Scott L F., Bruce A R., Kristen M R (2018) "Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis" All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete Literature review current through: Jan 2018 | This topic last updated: Feb 13, 2018., 117 Tilg H., Moschen A R., Kaneider N C (2011) "Pathways of liver injury in alcoholic liver disease" Journal of Hepatology 55, pp 1159–1161 118 Trabut JB, Thépot V, Nalpas B, Lavielle B (2012) "Rapid decline of liver stiffness following alcohol withdrawal in heavy drinkers" Alcohol Clin Exp Res, (36), 1407–1411 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn BỆNH VIỆN: Khoa: PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã số phiếu: Mã bệnh nhân: Sớ vào viện: Hành chính: Họ tên: Tuổi: Địa chỉ: Ngày vào viện:…./…./201… Giới: Nam Nữ Số ĐT: Ngày viện:…./…./201… Chẩn đốn lúc vào: Điểm sớ AUDIT: (Nếu thơng tin có tích “×” vào trống bên cạnh) Tiền sử: - Viêm gan virus: Nếu có: Thời gian…… - Xơ gan: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử dùng thuốc: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử mắc bệnh mạn tính: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử mắc bệnh tự miễn: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử dùng thuốc chống đơng: Nếu có: Thời gian…… - Đã sinh thiết gan: Nếu có, số lần:……Kết Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn - Đã xuất huyết giãn vỡ TMTQ: Nếu có, số lần… - Tiền sử uống rượu: Nếu có số ml/ngày ? Thời gian năm? - Ngừng uống rượu: - Tiền sử hút thuốc lá: Triệu chứng lâm sàng: 4.1 Cơ Đau HSP: Mệt mỏi: Nôn máu: Rối loạn tiêu hóa: Chán ăn: Chậm tiêu: Phân đen: Tiểu sẫm màu: Khác: 4.2.Toàn thân - Tinh thần : Tỉnh Lơ mơ Hôn mê - Hội chứng não gan: - Hội chứng cai: - Thể trạng: Trung bình Gầy Béo - Sốt: - Gầy sút: - Sao mạch: - Bàn tay son: - Da xạm: - Xuất huyết da: - Vàng da: Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn - Phù: - Tuần hoàn bàng hệ: - Xuất huyết tiêu hóa vỡ TMTQ: Khơng Nhẹ 3.Trung bình Nặng 4.3 Thực thể: - Gan to: Có Khơng Nếu to: BDS… cm DMU:… cm Mật độ: 1.Mềm 2.Chắc - Lách to: - Cổ trướng: Xét nghiệm máu: Chỉ tiêu Kết quả XN Chỉ tiêu Hồng cầu(G/L) Albumin (g/L) Bạch cầu (T/L) Cholesterol (mmol/L) Tiểu cầu (G/L) Triglycerid (mmol/L) Huyết sắc tố (g/dL) ALT (U/L) MCV (fL) AST (U/L) PT (%) GGT (U/L) Creatinin máu (µmol/L) TNF-α (pg/mL) BilirubinTP (µmol/L) IL-1β (ng/L) Glucose (mmol/L) TGF-β (ng/L) Protid (g/L) IL-12 (ng/L) Kết quả XN HBsAg (test nhanh): Anti HCV (test nhanh): α-FP: Kết quả siêu âm gan: - Kích thước gan: 1.To 2.Bình thường - Nhu mơ gan: 1.Đều - TMC: 1.Bình thường 2.Khơng đều: 3.Tăng âm 3.Nhỏ 4.Thơ 2.Khơng bình thường(… cm) Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn - OMC: 1.Bình thường 2.Khơng bình thường(… cm) - Lách: 1.Bé 2.Bình thường 3.To(….cm) Kết luận: ………………………… Kết quả soi dạ dày: Kết quả xét nghiệm sinh thiết gan: - Ngày sinh thiết: Số tiêu bản: - Số mảnh sinh thiết: Chiều dài mảnh sinh thiết: Số khoảng cửa: Nhiễm mỡ tế bào gan: Hình thái nhiễm mỡ: Giọt lớn Giọt nhỏ 3.Hỗn hợp Mức độ nhiễm mỡ: 1.< 33% > 67% Vùng nhiễm mỡ: Vùng 34% - 66% Vùng Vùng U hạt mỡ (lipogranuloma): Thối hóa dạng bọt rượu: Nhiễm sắc tố (hemosederosis): Thể Mallory: Ty thể khổng lồ: Biến đổi ưa toan tế bào gan: Nghẽn tĩnh mạch: Có: () Khơng: (+) Mức độ xơ hóa: F0: khơng có xơ hóa gan: () F1: xơ hóa quanh xoang (có khơng kèm xơ hóa quanh tế bào): () F2: Xơ hóa khoảng cửa, dải xơ: () F3 Xơ hóa khoảng cửa quanh khoảng cửa, kèm nhiều dải xơ: (+) F4: Xơ gan: () Giai đoạn xơ hóatheo hệ thống điểm Metavir: F0: khơng có xơ hóa gan F1: xơ hóa quanh xoang (có khơng kèm xơ hóa quanh tế bào) F2: xơ hóa khoảng cửa, dải xơ F3: xơ hóa khoảng cửa quanh khoảng cửa, kèm nhiều dải xơ Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn F4: xơ gan Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ... nguy bệnh gan rượu 2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan rượu 2.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan rượu 11 2.3.1 Đặc điểm lâm sàng 12 2.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng. .. huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 73 Chương BÀN LUẬN 94 4.1 .Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương. .. huyết tương bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu Phân tích mối liên quan nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu Số hóa Trung