ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN THỊ THANH PHƢỢNG Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4-ether LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN THỊ THANH PHƢỢNG Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4-ether Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Lê Tuấn Anh Hà Nội – Năm 2013 LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ đƣợc thực phịng thí nghiệm Hóa sinh- Khoa Hóa học- Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN Với lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn TS Lê Tuấn Anh, ngƣời thầy giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo môn Hóa hữu mơn Hóa cơng nghệ- Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN bảo trang bị kiến thức cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Những nghiên cứu luận văn đƣợc tài trợ Quỹ phát triển khoa học công nghệ quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 104.01-2012.44 Cuối cùng, xin gửi lời cám ơn tới gia đình bạn học viên, sinh viên mơn Hóa hữu Hóa cơng nghệ giúp đỡ, chia sẻ với thời gian làm luận văn Hà Nội,ngày 24tháng 12 năm 2013 Học viên Nguyễn Thị Thanh Phƣợng MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1- TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân 1.2 Giới thiệu số phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân 12 1.2.1 Phản ứng Mannich 12 1.2.2 Phản ứng Ugi 14 1.2.3 Phản ứng Biginelli 18 1.2.4 Phản ứng Passerini 18 1.2.5 Phản ứng Hantzsch tổng hợp pyridin .19 1.3 Một số phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân sử dụng dẫn xuất thơm chứa nhóm cacbonyl 21 1.4 Cơ sở đề xuất ứng dụng phản ứng ngƣng đa tác nhân để tổng hợp hệ dị vòng azacrao ete 29 CHƢƠNG 2- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 2.1 Tổng hợp 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan 34 2.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 35 2.2.1 Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 35 2.2.2 Tổng hợp (γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 40 2.2.3 Tổng hợp (γ-pyrrolopyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 42 2.3 Cơ chế giả định phản ứng 43 2.4 Khảo sát thử nghiệm hoạt tính sinh học sản phẩm (γarylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 44 2.4.1 Khảo sát hoạt tính sinh học chương trình PASS Online 45 2.4.2 Thử nghiệm in vitro hoạt tính sinh học gây độc tế bào 49 2.4.3 Thử hoạt tính chống oxy hóa 52 CHƢƠNG 3- THỰC NGHIỆM 53 3.1 Tổng hợp tiền chất 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan 53 3.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)-dibenzoaza-14-crao-4-ete .54 3.2.1 Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)-dibenzoaza-14-crao-4-ete 54 3.2.2 Tổng hợp (γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 57 3.2.3 Tổng hợp (γ-pyrrolopyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 58 3.3 Thí nghiệm thử hoạt tính sinh học 59 3.3.1 Thử hoạt tính chống oxy hóa 59 3.3.2 Thử hoạt tính gây độc tế bào 60 KẾT LUẬN 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO 65 PHỤ LỤC DANH MỤC HÌNH – BẢNG Bảng2.1 Đặc tính hố lý liệu phổ hợp chất thu đƣợc 38 Bảng2.2 Các liệu đặc trƣng phổ 1H-NMR 39 Hình 2.1 Phổ nhiễu xạ tia X hợp chất 41 Bảng 2.4 Dự báo hoạt tính sinh học hợp chất nhóm 45 Bảng 2.5 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dựa khả sống sót tế bào ung thƣ 51 Bảng 2.6 Kết thử hoạt tính chống oxy hóa 52 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Chƣơng Sơ đồ 1.1 Phản ứng Ugi- tác nhân 10 Sơ đồ 1.2 Cơ chế phản ứng U- 4CR 10 Sơ đồ 1.3 So sánh hiệu suất tổng hợp 11 Sơ đồ 1.4 Phản ứng Mannich 12 Sơ đồ 1.5 Qúa trình tạo ion imin phản ứng Mannich 13 Sơ đồ 1.6 Sản phẩm phản ứng Mannich 13 Sơ đồ 1.7 Phản ứng Mannich- xúc tác muối kim loại đất 14 Sơ đồ 1.8 Phản ứng U- 4C3R tổng hợp dị vòng cạnh 15 Sơ đồ 1.9 Phản ứng U- 4C pha lỏng rắn 16 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp benzimidazol truyền thống 17 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp benzimidazol dƣới công nghệ vị sóng 17 Sơ đồ 1.12 Phản ứng U- 4CR tổng hợp azasteroit 18 Sơ đồ 1.13 Phản ứng Biginelli 18 Sơ đồ 1.14 Phản ứng Passerini 18 Sơ đồ 1.15 Phản ứng Hanztsch 19 Sơ đồ 1.16 Chọn lọc Hanztsch/Biginelli xúc tác ZnO 20 Sơ đồ 1.17 Phản ứng Hanztsch- xúc tác triphenylphotphin 20 Sơ đồ 1.18 Phản ứng Strecker 21 Sơ đồ 1.19 Tổng hợp dẫn xuất dị vòng dihidropyridin 22 Sơ đồ 1.20 Tổng hợp dẫn xuất 7H-phenaleno[1,2-b]furan-7-on 23 Sơ đồ 1.21a Tổng hợp hệ dị vòng 23 Sơ đồ 1.21b Tổng hợp Roelactamin 23 Sơ đồ 1.22 Tổng hợp hợp chất chứa nhân chromen 24 Sơ đồ 1.23 Tổng hợp dẫn xuất chứa khung pyridin-3,5-dicacbonitrin 25 Sơ đồ 1.24a Phản ứng dƣới tác dụng vi sóng 25 Sơ đồ 1.24b Phản ứng không chiếu xạ vi sóng 25 Sơ đồ 1.25 Tổng hợp ngân hàng chất dựa phản ứng Ugi 26 Sơ đồ 1.26 Tổng hợp dẫn xuất pyrazolo 27 Sơ đồ 1.27 Ảnh hƣởng vi sóng lên chọn lọc hóa học 27 Sơ đồ1.28 Phản ứng Ugi tổng hợp đại dị vòng 28 Sơ đồ 1.29 Tổng hợp imidazoloazacrao ete 29 Sơ đồ 1.30 Tổng hợp imidazoloazacrao ete từ phenytoin 30 Sơ đồ 1.31 Tổng hợp triazoloazacrao ete 30 Sơ đồ 1.32 Phƣơng pháp tổng hợp piridoazacrao ete 31 Sơ đồ 1.33 Tổng hợp thiazoloazacrao ete 31 Sơ đồ 1.34 Tổng hợp azacrao chứa nhóm γ-piperidon 32 Sơ đồ 1.35 Tổng hợp dibenzo(pehydrotriazino)azacrao ete 32 Chƣơng Sơ đồ 2.1 Tổng hợp 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan 34 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp (γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 41 Sơ đồ 2.4 Tổng hợp (γ-pyrrolopyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete 42 Sơ đồ 2.5 Cơ chế giả định hình thành sản phẩm 44 MỞ ĐẦU Hóa học azacrao ete đƣợc năm 1960, nhà hóa học Pedersen, tập đoàn Dupont phát minh lần tổng hợp đƣợc 60 dẫn xuất crao ete với số lƣợng oxy từ tới 20 nguyên tử, kích thƣớc vịng crao từ 12 đến 60 cạnh Với kết này, Pedersen đƣợc trao giải thƣởng Nobel vào năm 1987 Kể từ đến nay, hóa học azacrao ete khơng ngừng phát triển, ứng dụng vào mặt đời sống Hiện nay, dẫn xuất crao ete có chứa đồng thời tiểu dị vịng nitơ hƣớng nghiên cứu mới, thu hút quan tâm nhà khoa học Trong số đó, dẫn xuất azacrao ete có chứa đồng thời vịng crao ete dị vòng pyridin mục tiêu quan trọng nhà tổng hợp hữu cơ, đƣờng tìm kiếm hợp chất mang hoạt tính sinh học quý giá họ hy vọng rằng, dƣợc tính q báu nhân pyridin [1] góp phần tạo cho sản phẩm crao ete có tiềm ứng dụng cao dƣợc phẩm y học Từ năm 1990, với phát triển mạnh mẽ hóa học tổ hợp, phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân (MCR) góp phần xây dựng phát triển thƣ viện chất mới, có cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú nhƣ hiệu sử dụng cao Với đặc điểm ƣu việt phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân nhƣ đa dạng cấu tạo chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợp truyền thống, đề xuất việc tổng hợp dẫn xuất azacrao ete mới, chứa đồng thời hệ dị vòng crao ete vòng pyridin phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân Hƣớng nghiên cứu phƣơng pháp khả thi hỗ trợ đắc lực đƣờng tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học hữu ích Với mục tiêu trên, tiến hành triển khai đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4ether” dựa phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân Dung dịch gồm hỗn hợp mmol (1,71 g) dixeton, mmol 2-thenandehit (0,50 ml- 0,56 g)và 0,13 mol (10,0g) amoni axetat ml axit axetic băng đƣợc đun sơi hồi lƣu tiếng bình tam giác máy khuấy từ gia nhiệt Hỗn hợp phản ứng sau đƣợc làm lạnh trung hịa dung dịch xô đa (30%) đến pH= 7- Sản phẩm phản ứng đƣợc tách chiết dung môi etylaxetat (4*30 ml) Dịch chiết sau thu gom, làm khô Mg2SO4 đƣợc cho bay dƣới áp suất thấp Sản phẩm đƣợc phân tách phƣơng pháp sắc ký cột silica gel (dung môi rửa giải etylaxetat) kết tinh lại dung môi etanol Thu đƣợc đơn tinh thể (V) màu trắng, có khối lƣợng 0,96 g, hiệu suất 46%, giá trị Rf= 0,31 hệ dung mơi 100% etylaxetat (EtOAc), nhiệt độ nóng chảy T0nc= 198- 1990C 3.2.3 Tổng hợp (γ-pyrrolopyridino)dibenzoaza-14-crao-4-ete (VII) Dung dịch gồm hỗn hợp mmol (1,71 g) dixeton, mmol 1-H-pyrol-2cacbandehit (0,48 g)và 0,13 mol (10,0 g) amoni axetat ml axit axetic băng đƣợc đun sôi hồi lƣu tiếng bình tam giác máy khuấy từ gia nhiệt Hỗn hợp phản ứng sau đƣợc làm lạnh trung hịa dung dịch xơ đa (30%) đến pH= 7- Sản phẩm phản ứng đƣợc tách chiết dung môi etylaxetat (4*30 ml) Dịch chiết sau thu gom, làm khô Mg2SO4 đƣợc cho bay dƣới áp suất thấp Sản phẩm đƣợc phân tách phƣơng pháp sắc ký cột silica gel (dung môi rửa giải etylaxetat Thu đƣợc tinh thể màu trắng (VII) có khối lƣợng 0,87 g (hiệu suất 44%), có giá trị Rf= 0,42 hệ dung mơi 100% etylaxetat (EtOAc), nhiệt độ nóng chảy T0nc= 223- 2240C 58 3.3 Thí nghiệm thử hoạt tính sinh học 3.3.1 Thử hoạt tính chống oxy hóa Phương pháp phân tích Phản ứng đƣợc tiến hành theo phƣơng pháp Shela G., Olga, M B., Elena, K., cộng (2003) Dựa nguyên tắc 1,1-diphenyl-2picrylhydrazyl (DPPH) có khả tạo gốc tự bền dung dịch EtOH bão hoà Khi cho chất thử nghiệm vào hỗn hợp này, chất có khả làm trung hoà bao vây gốc tự làm giảm cƣờng độ hấp thụ ánh sáng gốc tự DPPH Hoạt tính chống ơxy hố đƣợc đánh giá thông qua giá trị hấp thụ ánh sáng dịch thí nghiệm so với đối chứng đọc máy Elisa bƣớc sóng 515 nm Khả bẫy gốc tự SC% (Scavenging capacity): Giá trị trung bình SC% nồng độ mẫu đƣợc đƣa vào chƣơng trình xử lý số liệu Exel theo cơng thức: OD thí nghiệm - OD mẫu trắng x 100] ±  SC% = [100 OD chứng âm tính Độ lệch tiêu chuẩn  tính theo cơng thức Ducan nhƣ sau: ( xi - x )2 = n-1 Các mẫu có biểu hoạt tính (SC≥50%) đƣợc thử nghiệm bƣớc để tìm giá trị SC50 Giá trị SC50(g/ml): 59 Mẫu đƣợc pha theo thang nồng độ Giá trị SC50 đƣợc xác định chƣơng trình table curve thông qua nồng độ chất thử % hoạt động chất thử mà 50% gốc tự tạo DPPH đƣợc trung hoà chất thử 3.3.2 Thử hoạt tính gây độc tế bào Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào: Các dịng tế bào: Đƣợc cung cấp từ phòng Sinh học Thực nghiệm – Viện Hoá học Hợp chất Thiên nhiên, gồm: - Fl: Ung thƣ tử cung - MCF7: Ung thƣ biểu mô vú - RD: Ung thƣ mô liên kết - HepG2: Ung thƣ gan ngƣời Môi trƣờng nuôi tế bào: Mơi trƣờng ni dịng tế bào ung thƣ: - Môi trƣờng MEME (Minineal Essential Medium with Eagle‟s salts) bổ sung 7-10% huyết bê tƣơi, 1% dịch kháng sinh PSF (potassium penicillin– streptomycin– fungizone) 1% NAA (nonessential amino acid) - Hoặc môi trƣờng DMEM (Dullbecco‟s modified Minimum Essential Medium): 10% huyết bê tƣơi, 1% dịch kháng sinh (PSF), 1% NAA - Dịch kháng sinh PSF: 100 đơn vị penixilin/ml, 100 g streptomyxin sunfat/ml, 0,25 g amphoterixin B/ml - Đệm PBS (phosphate bufferred saline, g/L): NaCl 8; KCl 0,2; Na2HPO4 1,15; KH2PO4 0,2; Khử trùng atm 30 phút Phương pháp 60 Nuôi tế bào ung thƣ in vitro theo Skehan CS Xác định hoạt tính gây độc dịng tế bào ung thƣ theo phƣơng pháp SRB Likhiwitayawuid cộng (CS) đƣợc tiến hành Viện Nghiên cứu Ung thƣ Quốc gia Mỹ (NCI) Phƣơng pháp đƣợc phịng Sinh học Thực nghiệm thuộc Viện Hố học Hợp chất Thiên nhiên áp dụng từ năm 1996 Phép xác định gồm hai bƣớc nhƣ sau: Bƣớc 1: Sàng lọc tìm mẫu thử có hoạt tính Chuẩn bị tế bào Dòng tế bào đƣợc lƣu giữ nitơ lỏng, hoạt hóa trì mơi trƣờng dinh dƣỡng MEME, Eagle DMEM có bổ sung huyết bê tƣơi 710% Tế bào đƣợc nuôi điều kiện tiêu chuẩn (CO25%; độ ẩm 98%; nhiệt độ 37oC, vơ trùng tuyệt đối), tế bào đƣợc hoạt hố trƣớc thí nghiệm tiến hành từ 18-24 Dùng dung dịch tripsin versel 0,1% để tách tế bào sau rửa tế bào đệm PBS Pha tế bào môi trƣờng sạch, đếm số lƣợng, tạo huyền dịch tế bào nồng độ thí nghiệm ( khoảng 3-5x104 tế bào/ml tùy theo loại tế bào thử nghiệm) Chuẩn bị mẫu thử Hòa tan mẫu thử dung môi DMSO với nồng độ mg/ml chất thô, mg/ml chất tinh Tiến hành thí nghiệm Nhỏ vào giếng phiến thí nghiệm theo sơ đồ nhƣ sau: Dãy đối chứng âm: DMSO 10% Dãy đối chứng dƣơng: chất chuẩn có khả diệt tế bào, elipitine colchicine, pha tới nồng độ 0,01Mm DMSO Dãy thí nghiệm: mẫu thử + dịch huyền phù tế bào 61 Phiến đƣợc ủ tủ CO2 37oC ngày Kết thúc thí nghiệm Tế bào sau ủ ngày đƣợc cố định dung dịch TCA lạnh Rửa, để khô, nhuộm SRB 0,4% axit axetic 1% rửa lại axit axetic 1% để loại màu thừa; để khơ, hồ lại dung dịch đệm Trisbazơ 10M máy lắc ngang Đọc máy ELISA bƣớc sóng 495-515mm Chú ý: Ln phải có phiến đối chứng cho lƣợng tế bào thời điểm bắt đầu thí nghiệm (ngày 0) Phiến đối chứng ngày có chứa dịch huyền phù tế bào giếng, để tủ ấm CO2 37oC 30 phút Cách cố định nhuộm nhƣ Tính kết Tính giá trị CS % (% Cell Survival) Giá trị CS: khả sống sót tế bào nồng độ ban đầu mẫu thử, mẫu cho giá trị CS ≤ 50% đƣợc đánh giá có hoạt tính Giá trị CS(%) đƣợc tính theo cơng thức: Trong đó: OD: mật độ quang σ: độ lệch tiêu chuẩn σ đƣợc tính theo cơng thức: Trong đó: xi : giá trị OD giếng i 62 : giá trị OD trung bình n: số giếng thử lặp lại Các mẫu có biểu hoạt tính (CS50 ≤ 50% ± ) đƣợc chọn cho thử nghiệm bƣớc để tìm giá trị IC50 Bƣớc 2: Tìm giá trị IC50 Dùng giá trị CS% 10 nồng độ, dựa vào chƣơng trình Table curve theo thang giá trị logarit đƣờng cong phát triển tế bào nồng độ chất thử để tính giá trị IC50 Cơng thức: Trong đó: y: nồng độ chất thử X: Giá trị CS (%) Các mẫu thơ có giá trị IC50 ≤ 20 µg/ml đƣợc coi có hoạt tính 63 KẾT LUẬN 1) Đã tổng hợp đƣợc tiền chất 1,5-bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan (dixeton-I) với hiệu suất 53% phản ứng 2‟-hydroxyl axetonphenon diclodietylete 2) Đã tổng hợp đƣợc 10 dẫn xuất (IIIa-h; V; VII) chứa đồng thời hệ aza-14crao-4-ete có chứa tiểu dị vịng pyridin phản ứng ngƣng tụ tác nhân 1,5bis(2-axetylphenoxy)-3-oxapentan, dẫn xuất benzandehit amoni axetat môi trƣờng axit axetic 3) Bằng phƣơng pháp kết tinh lại dung môi etanol thu đƣợc sản phẩm dạng đơn tinh thể (hợp chất V) Cấu trúc hợp chất (V) đƣợc chứng minh phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR phổ nhiễu xạ tia X 4) Cấu trúc sản phẩm (IIIa-h, VII) đƣợc chứng minh phƣơng pháp phổ đại nhƣ phổ hồng ngoại IR, phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR phổ khối lƣợng MS 5) Đã tiến hành thử nghiệm in vitro, thăm dị hoạt tính chống oxy hóa hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất thu đƣợc Nhận thấy hai dẫn xuất (IIIc) (IIId) thể hoạt tính gây độc tế bào mức độ tốt Trong đó, hợp chất (IIIc) thể tác dụng dòng tế bào RD hợp chất (IIId) thể hoạt tính dịng tế bào RD, MCF7, Hep-G2 FL Đặc biệt tế bào ung thƣ RD khơng có khả sống sót (0%) dƣới tác dụng (IIId) với nồng độ 5μg/ml Đây tiền đề để tiến hành thử nghiệm in vivo hoạt tính (IIIc) (IIId) thời gian 6) Kết hoạt tính gâyđộc tế bào mạnh phƣơng pháp tổng hợp azacrao ete phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân đƣợc đăng ký sở hữu trí tuệ ngày 11/4/2013, số đơn ƣu tiên:1-2013-01144, công văn chấp nhận đơn số 56595/QĐ- SHTT 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lê Tuấn Anh (dịch năm 2010), Cơ sở hóa học hữu thuốc hóa dược (A T Soldatenkov, N M Kolyadiana, I V Shendrik), NXB Đại học Quốc Gia, Hà Nội, tr.118-125 Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Nhƣ Tại (1980), Cơ sở hóa học hữu cơ, NXB Đại học trung học chuyên nghiệp, Hà Nội Tiếng Anh A N Levo, V M Strokina, A I Komarova, Le Tuan Anh, and A T Soldatenkov (2006), „„Synthesis of dibenzoazacrown ethers including a γpiperidone moiety‟‟, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 42, No A H Shamroukh, A E Rashad, H H Sayed (2005), Phosphorus, Sulfur, Silicon Related, Elements 180, pp.2347-2360 A F Rosa, A R Rebelo, G M Nascimento (2003), „„Synthesis of new indolecarboxylic acids related to the plant hormone indoleacetic acid‟‟, Journal of the Brazilian Chemical Society 14 A Strecker , Liebigs Ann (1850)Chem., 75, 27 Abdeimadjid Debache, Wassima Ghalen, Raounf Boulcina, Ali Belfitah (2009), „„An efficient one- step synthesis of 1,4-dihydropyridins via a triphenylphosphine- catalyzed tree- component Hanztsch reaction under mild conditions‟‟, Tetrahedron Letters, No.50, pp.5248–5250 Bikash Karmakar, Julie Banerji (2011), „„A component pot and atomefficient synthesis of Betti bases over MgO involving a modified Mannich type reaction‟‟, Tetrahedron Letters, 52, pp.4957–4960 10 Blicke, F F Org React 1942 65 11 Chuong Hong Hieu, Le Tuan Anh, A N Levov, E V Nikitina, and A T Soldatenkov (2009), „„ Synthesis off the first dibenzo(perhydrotriazino)-aza14-crown-4-ethers‟‟, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 45, No.11 12 D Guerin, R Carlier, M Guerro, D Lorcy (2003), “Crown-ete annelated dithiazafulvalenes”, Tetrahedron, 59, pp.5273-5278 13 D W Kim, C S Kim, J S Jeon, J S Kim and N S Lee (1999) “Separation of lithium izotopes by N4S2 azacrown ion exchanger” Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, No 241, pp.379-382 14 Fatemeh Tamaddon, Somayeh Moradi (2013), „„Controllable selectivity in Biginelli and Hanztsch reaction using nano ZnO as a structure base catalyst‟‟, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 370, pp.117- 122 15 Fernado Alonso, Sofia L Acebedo, Andrea C Bruttomesso, Javie A Ramirez (2008), „„Synthesis off 4-azasteroids by an intramolecular Ugi reaction‟‟, Steroids, No.73, pp.1270–1276 16 Goutam Kulsi, Abhijit Ghoral, Partha Chattopadhyay (2012), „„ Tandem one pot synthesis of 1,5-benzodiazocine-2-one by izocyanide based Ugi multicomponent reaction ‟‟, Tetrahedron Letters, 53, pp.3619–3622 17 J S Bradshaw, B A Jones, R B Nielsen, N O Spencer, P K Thompson (1983), “The preparation of macrocyclic polyether-diester compounds by transesterification”, J Heterocycl Chem., Vol 20, pp.957-962 18 J S Bradshow, Izatt R.M (1997) „„Accounts of Chemical Researchers‟‟, 30, pp.338 19 James D Sunderhaus, Chris Dockendorff and Stephen F (2007), „„Applications of Multicomponent Reactions for the Synthesis of Diverse Hetherrocyclic Scaffolds Martin‟‟, Organic Letters, Vol.9, No 21, pp.4223-4226 20 Jamil Rima, Karine Assaker, Fawaz Elomar, Chawkilboukarim (2013), „„A sensitive spetrofluorimetric method for the quantification of melamin residue in milk powder using the Mannich reaction in aqueous solutions‟‟, Talanta, 116, pp 277–282 66 21 Jing Sun, Er-Yan Xia, Qun Wu and Chao-Guo Yan (2010), „„Synthesis of Polysubstituted Dihydropyridins by Four-Component Reactions of Aromatic Andehites, Malononitrine, Arylamins and Acetylenedicarboxylate‟‟, Organic Letters, Vol.12, No.16, pp.3678-3681 22 Kai Guo, Mark J Thompson, Beining Chen (2009), „„Exploring Catalyst and Solvent Effects in the Multicomponent Synthesis of Pyridin-3,5- dicarbonitrines‟‟, J Org Chem., Vol 74, No 18, pp.6999-7006 23 Krishnamoorthy Aswin, Kuppan Logaiya, Prasana N Sudhan (2012), „„An efficient one-pot synthesis of 1,4-dihydropyridin derivatives through Hanztsch reaction catalysed by melamin trisulfonic acid‟‟, Journal of Taibah University for Science, 6, pp.1-9 24 Ludger A.Wessjohann, Daniel G Rivera, Fredy Leon (2007), „„Freezing Imine Exchange in Dynamic Combinatorial Libraries with Ugi Reactions: Versatile Access to Templated Macrocycles‟‟, Organic Letters, Vol.9, No 23, pp.4733 - 4736 25 Luke T Higham, Ulf P Kreher, Colin L Raston, Janet L Scott, and Christopher R Strauss (2004) “A New Family of Macrocycles Produced by Sequential Claisen-Schmidt Condensations”, Organic letters, Vol 6, No 19, pp.3257-3259 26 Luke T Higham, Ulf P Kreher, Colin L Raston, Janet L Scott, and Christopher R Strauss (2004) “Horning-Crown Macrocycles: Novel Hybrids of Calixarenes and Crown Ethers”, Organic letters, Vol 6, No 19, pp.3261-3264 27 Lutz F Tietze, Gordon Brasche, and Kersten M Gericke, Domino reaction in Organic Synthesis 28 M.A El-borai, H.F Rizk, M.F Abd- Aal, I.Y El-Deeb (2013), „„ Synthesis of pyrazolo[3,4-b]pyridin under microwave inrradition in multicomponent reaction and their antitumor and antimicrobial activities- Part 1‟‟, European Jouranl of Medicianl Chemistry, 48, pp.92-96 29 Ming Li, Zhengquan Zuo, Lirong Wen and Shuwen Wang (2008), 67 „„Microwave-Assisted Combinatorial Synthesis of Hexa-Substituted 1,4Dihydropyridins Scaffolds Using One-pot Two-Step Multicomponent Reaction followed by a S-Alkylation‟‟, J Comb Chem., Vol.10, pp.436-441 30 Mohammad Bagher Teimouri, Farideh Mansouri (2008), „„ Simple Synthesis of 7H-phenaleno[1,2-b]furan-7-one Derivatives by One-pot, Three- Component Reactions ‟‟ J Comb Chem., Vol.10, pp.507-510 31 P Pramitha, D Bahulayan (2012), „„ Strereoselective synthesis of bio-hybird amphiphiles of coumarin derivatives by Ugi- Mannich triazole randomization using copper catalyzed alkyne azide click chemistry ‟‟, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22, pp.2598–2603 32 R.Quevedo, B Moreno-Murillo (2009), „„One-step synthesis of a new heterocyclophane family‟‟, Tetrahedron Letters, 50 (8),pp.936–938 33 Shigeki Habaue, Yuichi Akagi, Masaru Sato and Akinori Niimi (2005)“Synthesis and properties of novel vinyl polymers bearing azacrown ether side chain” Polymer Bulletin, No54, pp.237-242 34 Soumave Santra, Petherr R Andeana (2007), „„A One-pot, MicrowaveInfluenced Synthesis of Diverse Small Molecules by Multicomponent Reaction Cascades‟‟, Organic Letters, Vol 9, No 24, pp.5035-5038 35 Synthesis of macrocyclic polyether diester ligands containing a triazole subcyclic unit”, J Org Chem., 50, pp.3065-3069 36 V.A Popova, I.V Podgornaya, O.V Fedorova (1987) “New macrocyclic compounds containing a thiucarbohydrazone grouping” Russian Chemical Bulletin, Vol 3, pp 618-670 37 V.A.Popova, I.V Podgornaya, I Ya Postovskii, N.N Frlova (1976) “Synthesis and tuberculostatic activity of certain new derivatives of macrocyclic polyethers”.Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol 10, Vol 6, pp.66-68 38 V.A.Popova, I.V Podgornaya, V.G Lundina, L.I Kurnikova, A.I Tarasov (1987) “Acyl derivatives of N,N‟-Diaminodibenzo-18-crown-6 ether, their complexing and catalytic properties” Russian Chemical Bulletin, Vol 11, 68 pp.2544-2547 39 V A Popova, A Tsivadze, I V., Pyatova, E N., Kopytin, A V., Eganova, L V (1990) “Synthesis and properties of podands with 4-antipyryliminomethine groups”, Russian Chemical Bulletin, Vol 9, pp.2099-2102 40 Valentin A Chebano (2008), „„Tuning of Chemo- and Regioselectivities in Multicomponent Condensations of 5-Aminopyrazoles, Dimedone and Andehite‟‟, J Org Chem, 73, pp.5110-5118 41 W H Kruizinga, R M Kellogg (1981), “Preparation of macrocyclic lactones by ring closure of cesium carboxylates”, J Am Chem Soc., 103, pp.5183-5189 42 Wei Zhang, Paul Tempest (2004), „„Highly efficient microwave- assisted fluorous Ugi and post- condensation reaction for benzimidazoles and quioxalinones‟‟, Tetrahedron Letters, No.45, pp.6757–6760 43 Wen- Bin Yi, Chun Cai (2006), „„Mannich- type reaction of aromatic andehites, anilines, and methyl xetones in fluorous bisphase created by rare earth (III) perfluorooctane sulfonates catalysts in fluorous media‟‟, Journal of Fluorine Chemistry,127, pp.1515–1521 44 Y Aoki, N Umezawa, Y Asano, K Hatano, Y Yano, N Kato, T Higuchi (2007), “A versatile strategy for the synthesis of crown ether-bearing heterocycles”, Bioorg Med Chem, 15, pp.7018-7115 45 Y Ishida, D Sasaki, H Miyauchi, K Saigo (2004),“Design and synthesis of novel imidazolium-based ionic liquids with psevdo crown-ether moiety”, Tetrahedron Lett, 45, pp.9455-9459 Tiếng Đức 46 C Mannich, W Krösche, (1912), "Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin" Archiv der Pharmazie 250, pp.647–667 Internet 47 http://www.pharmaexpert.ru/ 69 PHỤ LỤC 70 71 72 ... trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất mới, với mục tiêu tìm kiếm dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao, chúng tơi đề xuất đề tài nghiên cứu ứng dụng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân vào tổng hợp hệ dị vòng... trợ đắc lực đƣờng tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học hữu ích Với mục tiêu trên, tiến hành triển khai đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4ether”...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN THỊ THANH PHƢỢNG Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất 4-arylpyridinaza-14-crown-4-ether