ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Tô Hải Tùng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AZA-14-CROWN-4-ETHER CHỨA DỊ VÒNG NITƠ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Tô Hải Tùng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AZA-14-CROWN-4-ETHER CHỨA DỊ VÒNG NITƠ Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LÊ TUẤN ANH Hà Nội – 2013 Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên Luận văn Thạc sỹ MỤC LỤC Lời cảm ơn Danh mục bảng hình vẽ Danh mục chữ viết tắt MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN……………………………………………… ………… …………….…2 1.1 Khái niệm chung……………………………………….………………………………………….………… 1.2 Azacrao ete chứa tiểu dị vòng nitơ khác nhau………………………………… ………5 1.2.1 Pirazoloazacrao ete……………………… ….…………………………… …………….…….…… 1.2.2 Imiđazoloazacrao ete……………………………………………….….……… ……… …… 1.2.3 Thiazoloazacrao ete …… ……….………………… ….…… ……………….………….… .8 1.2.4 Triazoloazacrao ete…………………… …………………………… ……….……………… ……….… 1.2.5 Pyriđinoazacrown ether ……………………………….…….……………… ………………………….11 1.2.6 Azacrao ete với tiểu dị vòng khác ………… ………………….…………………… …… 15 1.3 Phương pháp tổng hợp azacrao ete ……………………………… ….………… ……… 18 1.3.1 Nhược điểm phương pháp tổng hợp azacrao ete có chứa dị vịng nitơ 19 1.3.2 Đề xuất phương pháp tổng hợp – phản ứng ngưng tụ đa tác nhân ……………….……………………………………………………… …… 19 CHƢƠNG 2: THẢO LUẬN KẾT QUẢ ……………………………………….…… ……….27 2.1 Tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentan ……………….…… ………… … 27 2.2 Tổng hợp azacrao ete có chứa kiểu dị vịng Nitơ ………… ……… …… 28 2.2.1.Tổng hợp đibenzo(pehyđrotriazino)aza-14-crao-4-ete-23-thion ………… ………… 28 Chuyên ngành Hóa Hữu Tơ Hải Tùng Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên Luận văn Thạc sỹ 2.2.2 Tổng hợp 23-imino-đibenzo(pehyđrotriazino)aza-14-crao-4-ete …………… …… 33 2.2.3 Tổng hợp 23-oxo-đibenzo(pehyđrođiazino)aza-14-crao-4-ete …………………………37 2.2.4 Tổng hợp đibenzo(γ-piperiđono)aza-14-crao-4-ete …………………………………………38 2.3 Nghiên cứu tối ưu phản ứng tổng hợp azacrao ete phương pháp chiếu xạ vi sóng……………………………………………………….……………………………….…… ………41 2.4 Nghiên cứu số tính chất hóa học azacrao ete …………… .42 2.4.1 Tổng hợp dẫn xuất oxim azacrao ete chứa dị vòng piperiđon… 42 2.4.2 Tổng hợp dẫn xuất cacbazon azacrao ete chứa dị vòng piperiđon 44 2.4.3 Nghiên cứu phản ứng N-ankyl hóa với azacrao ete chứa dị vịng pehydrotriazin……………… ……….……………… 45 2.4.4 Nghiên cứu phản ứng cộng Michael dẫn xuất azacrao ete chứa dị vòng piperiđon tác nhân Đimetyl đicacboxylat……………………………… ……………………….50 2.4.5 Khảo sát khả tạo phức azacrao ete chứa dị vòng pehyđrotriazin……………………………… ……………………………………………………… ……55 2.5 Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất azacrown ether …………………………………………………………………………… ……… 59 2.3.1 Hoạt tính kháng Vi sinh vật kiểm đinh (antimicrobial assay) …………… …… … 59 2.3.2 Họat tính độc tế bào (cytotoxicity assay) …………………… ………… ………………… 60 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM ……………………….……………….…….……………… …… 62 3.1 Tổng hợp 1,5-bis-(2-formyphenoxy)-3-oxapentan ………….…….…………………… 63 3.2 Tổng hợp azacrao ete chứa dị vòng pehyđrotriazin .…………… ….……………… 63 3.3 Tổng hợp azacrao ete có chứa dị vòng pehyđrođiazin ……… ….… ……… … … 65 3.4 Tổng hợp azacrao ete có chứa dị vịng piperiđon …………… … …………… … …… 66 Chuyên ngành Hóa Hữu Tô Hải Tùng Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên Luận văn Thạc sỹ 3.5 Tổng hợp dẫn xuất dẫn xuất oxim azacrao ete chứa dị vòng piperiđon……………………………….………………………………………………………… ……….….… ….… 68 3.6 Tổng hợp dẫn xuất dẫn xuất cacbazon azacrao ete chứa dị vòng piperiđon……………………………….………………………………………………………… ……….….… …… 69 3.7 Tổng hợp dẫn xuất N-ankyl hóa azacrao ete chứa dị vịng pehyđrotriazin…………………… ……………………………………………………………… ….….… …… 70 3.8 Tổng hợp dẫn xuất azacrao ete chứa dị vòng piperiđon với tác nhân đimetyl đicacboxylat ………… ………………………………………………………… ……….… …… … 71 3.9 Tổng hợp phức chất với phối tử azacrao ete chứa dị vòng pehyđrotriazin……… ………….………………………………………………………… ……….……….……… 73 3.10 Thí nghiệm thử hoạt tính sinh học ……….….……………………………………… ……… 74 KẾT LUẬN …………………………………………………………… ………………………………….……… 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO … ….………………………………….…… …………… ……… … ………78 PHỤ LỤC Chun ngành Hóa Hữu Tơ Hải Tùng LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS Lê Tuấn Anh giao đề tài, tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện cho em hoàn thành nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô mơn Hóa Hữu tạo điều kiện cho em suốt trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, anh chị bạn sinh viên phịng Hóa sinh-Cơng nghệ thực phẩm phịng Hợp chất thiên nhiên động viên, giúp đỡ em nhiều suốt thời gian qua, anh chị cán Viện Hợp chất thiên nhiên-Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam giúp đỡ em trình hồn thành luận văn Những nghiên cứu luận văn tài trợ Quỹ phát triển khoa học công nghệ quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 104.01-2012.44 Hà Nội, ngày 11 tháng 12 năm 2013 Học viên Tô Hải Tùng DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH VẼ TRONG LUẬN VĂN Danh mục bảng Trang Chương Bảng 1.1 Một số khảo sát chương trình PASS khả thể 23 hoạt tính sinh học azacrao ete Chương Bảng 2.1 Bảng 2.2 Liên kết hyđro tinh thể phân tử IIa Hằng số vật lý kiện phổ IR MS azacrao ete 32 35 (IIa-c; IIIa-b) Bảng 2.3 Độ chuyển dịch hóa học phổ 1H-NMR azacrao 36 ete (II a-c; IIIa-b) Bảng 2.4 Hằng số vật lý kiện phổ IR azacrao (Va-d) 39 Bảng 2.5 Phổ MS chất (Va-d) 39 Bảng 2.6 Độ chuyển dịch hóa học phổ 1H-NMR azacrao 40 ete (Va-d) Bảng 2.7 Hiệu suất phản ứng điều kiện thường điều 41 kiện vi sóng Bảng 2.8 Dữ liệu tinh thể học thông số tối ưu hóa cấu trúc hợp 46 chất (VIIIa) Bảng 2.9 Liên kết hydro tinh thể phân tử (VIIIa) 48 Bảng 2.10 Dữ liệu tinh thể học thơng số tối ưu hóa cấu trúc 52 hợp chất (Xb,c) Bảng 2.11 Liên kết hydro tinh thể phân tử (Xb) 53 Bảng 2.12 Liên kết hydro tinh thể phân tử (Xc) 54 Bảng 2.13 Kết thí nghiệm kháng vi sinh vật kiểm định 59 Bảng 2.14 Kết thí nghiệm hoạt tính gây độc tế bào 60 Bảng 2.15 Giá trị IC50 mẫu dương tính qua thử sơ 61 Danh mục hình vẽ Trang Chương Hình 2.1 Cấu trúc phân tử azacrao ete (IIa) với liên kết hydro 31 phân tử Hình 2.2 Liên kết phân tử azacrao ete (IIa) 31 Hinh 2.3 Cấu trúc ô mạng tinh thể azacrao ete (IIa) 32 Hình 2.4 Dạng liên kết hydro thứ clorofom hợp chất (VIIIa) 47 Hình 2.5 Dạng liên kết hydro thứ hai clorofom hợp chất (VIIIa) 47 Hình 2.6 Chuyển hóa cấu dạng vịng piperiđon 51 Hình 2.7 Cấu tạo phân tử hợp chất (Xb) theo liệu X-ray 53 Hình 2.8 Cấu tạo phân tử hợp chất (Xc) theo liệu X-ray 55 Hình 2.9 Cơng thức tautome hóa phối tử (IIa) (IIb) 56 Hình 2.10 Cấu trúc phức chất tạo phối tử (IIa) Co(II): 56 [CoL2Br2]2 Hình 2.11 Cơng thức cấu tạo phức chất [CoL2Br2]2 56 Hình 2.12 Giả thiết cấu tạo phức [Ni(LIIa)3Cl] (P1) 57 Hình 2.13 Giả thiết cấu tạo phức [Co(LIIa)2Cl2] (P2) 58 Hình 2.14 Giả thiết cấu tạo phức [Cd(LIIb)3OAc] (P3) 58 Table Hydrogen coordinates (x 104) and isotropic displacement parameters (Å2 x 103) for CAT-226 Atom x y z U(iso) H(1) 2119 2418 6178 21 H(3) 1110 1367 5402 27 H(4) -395 1013 4701 33 H(5) -1682 2451 4632 35 H(6) -1476 4209 5255 31 H(9A) -1273 5296 6233 33 H(9B) -860 6073 5649 33 H(10A) 334 7013 6462 36 H(10B) -805 7271 6616 36 H(12A) -25 7410 7882 38 H(12B) 987 7275 7524 38 H(13A) 1247 6531 8648 36 H(13B) 372 5549 8456 36 H(16) 1783 4893 9301 32 H(17) 2667 3311 9868 34 H(18) 3482 1873 9285 33 H(19) 3417 2024 8122 26 H(21) 3055 2975 7130 19 H(22) 2524 5449 7126 20 H(24A) 4887 6616 7433 32 H(24B) 3715 6915 7229 32 H(25A) 4386 7196 6259 31 H(25B) 5124 6063 6381 31 H(28N) 2351 4091 5455 23 H(29N) 1195 4054 6903 22 H(30A) 4910 4246 6877 30 H(30B) 4537 3507 7479 30 H(30C) 5051 4383 6930 30 H(30D) 4529 3501 7380 30 H(32A) 5282 4523 8671 43 H(33A) 6844 4827 9298 43 H(34A) 8321 4990 8768 43 H(35A) 8207 4841 7597 43 H(36A) 6640 4535 6964 43 H(32B) 4680 4677 8645 64 H(33B) 5958 5005 9545 64 H(34B) 7663 5028 9348 64 H(35B) 8101 4731 8267 64 H(36B) 6820 4405 7370 64 H(38A) 4217 5865 4155 41 H(38B) 5095 6845 4311 41 H(38C) 3726 6788 4182 41 H(38D) 4626 5895 4207 41 H(39A) 2981 7335 4158 75 H(39B) 3762 7748 3656 75 H(39C) 3821 8329 4386 75 H(39D) 5750 7540 4473 71 H(39E) 4789 8412 4440 71 H(39F) 5068 7769 3775 71 Table Torsion angles [°] for CAT-226 _ N(29)-C(1)-C(2)-C(3) -124.21(19) C(19)-C(20)-C(21)-C(22) -123.43(19) N(28)-C(1)-C(2)-C(3) 109.1(2) C(15)-C(20)-C(21)-C(22) 56.3(2) N(29)-C(1)-C(2)-C(7) 55.6(2) N(29)-C(21)-C(22)-N(23) 176.83(15) N(28)-C(1)-C(2)-C(7) -71.0(2) C(20)-C(21)-C(22)-N(23) 49.8(2) C(7)-C(2)-C(3)-C(4) 0.3(3) N(29)-C(21)-C(22)-C(27) -53.74(19) C(1)-C(2)-C(3)-C(4) -179.88(19) C(20)-C(21)-C(22)-C(27) 179.20(15) C(2)-C(3)-C(4)-C(5) -0.4(3) C(27)-C(22)-N(23)-C(30) -68.5(2) C(3)-C(4)-C(5)-C(6) -0.1(3) C(21)-C(22)-N(23)-C(30) 59.6(2) C(4)-C(5)-C(6)-C(7) 0.7(3) C(27)-C(22)-N(23)-C(24) 56.2(2) C(5)-C(6)-C(7)-O(8) 179.44(19) C(21)-C(22)-N(23)-C(24) -175.79(16) C(5)-C(6)-C(7)-C(2) -0.9(3) C(30)-N(23)-C(24)-C(25) 62.8(2) C(3)-C(2)-C(7)-O(8) -179.91(17) C(22)-N(23)-C(24)-C(25) -63.5(2) C(1)-C(2)-C(7)-O(8) 0.2(3) N(23)-C(24)-C(25)-C(26) 40.0(3) C(3)-C(2)-C(7)-C(6) 0.4(3) C(24)-C(25)-C(26)-C(27) -9.8(3) C(1)-C(2)-C(7)-C(6) -179.48(18) C(24)-C(25)-C(26)-C(37) 172.91(18) C(6)-C(7)-O(8)-C(9) 6.6(3) C(37)-C(26)-C(27)-N(28) -2.3(3) C(2)-C(7)-O(8)-C(9) -173.14(18) C(25)-C(26)-C(27)-N(28) -179.51(19) C(7)-O(8)-C(9)-C(10) 173.69(17) C(37)-C(26)-C(27)-C(22) -178.73(17) O(8)-C(9)-C(10)-O(11) -62.9(2) C(25)-C(26)-C(27)-C(22) 4.0(3) C(9)-C(10)-O(11)-C(12) 170.22(18) N(23)-C(22)-C(27)-N(28) 155.55(16) C(10)-O(11)-C(12)-C(13) -162.84(18) C(21)-C(22)-C(27)-N(28) 26.1(2) O(11)-C(12)-C(13)-O(14) 63.3(2) N(23)-C(22)-C(27)-C(26) -27.7(2) C(12)-C(13)-O(14)-C(15) -174.45(19) C(21)-C(22)-C(27)-C(26) -157.21(17) C(13)-O(14)-C(15)-C(16) -14.7(3) C(26)-C(27)-N(28)-C(1) 171.32(18) C(13)-O(14)-C(15)-C(20) 165.9(2) C(22)-C(27)-N(28)-C(1) -12.2(3) O(14)-C(15)-C(16)-C(17) -179.4(2) N(29)-C(1)-N(28)-C(27) 25.2(3) C(20)-C(15)-C(16)-C(17) -0.1(3) C(2)-C(1)-N(28)-C(27) 152.39(18) C(15)-C(16)-C(17)-C(18) -0.5(4) N(28)-C(1)-N(29)-C(21) -52.5(2) C(16)-C(17)-C(18)-C(19) 0.2(3) C(2)-C(1)-N(29)-C(21) -177.95(16) C(17)-C(18)-C(19)-C(20) 0.7(3) C(20)-C(21)-N(29)-C(1) -164.65(16) C(18)-C(19)-C(20)-C(15) -1.3(3) C(22)-C(21)-N(29)-C(1) 68.39(19) C(18)-C(19)-C(20)-C(21) 178.46(19) C(24)-N(23)-C(30)-C(31) 62.5(2) O(14)-C(15)-C(20)-C(19) -179.68(18) C(22)-N(23)-C(30)-C(31) -174.81(17) C(16)-C(15)-C(20)-C(19) 1.0(3) C(24)-N(23)-C(30)-C(31') 76.19(19) O(14)-C(15)-C(20)-C(21) 0.6(3) C(22)-N(23)-C(30)-C(31') -161.12(17) C(16)-C(15)-C(20)-C(21) -178.76(19) N(23)-C(30)-C(31)-C(32) 58.64(18) C(19)-C(20)-C(21)-N(29) 112.2(2) N(23)-C(30)-C(31)-C(36) -121.35(18) C(15)-C(20)-C(21)-N(29) -68.1(2) N(23)-C(30)-C(31')-C(36') -134.2(2) C(31)-C(30)-C(31')-C(36') -4.4(3) C(25)-C(26)-C(37)-O(1) 176.9(2) N(23)-C(30)-C(31')-C(32') 45.7(2) C(27)-C(26)-C(37)-O(2) 179.38(17) C(38)-O(2)-C(37)-O(1) 2.9(3) C(25)-C(26)-C(37)-O(2) -3.3(3) C(38)-O(2)-C(37)-C(26) -176.92(17) C(37)-O(2)-C(38)-C(39) 89.6(3) C(27)-C(26)-C(37)-O(1) -0.4(3) C(37)-O(2)-C(38)-C(39') 170.9(5) _ Table Hydrogen bonds for CAT-226 [Å and °] D-H A d(D-H) d(H A) d(D A) thich hop: Ampixilin: 50mM; Tetracylin: 10mM; Nystatin: 0.04mM C am tinh: Vi sinh vat kiem dinh khong tron khang sinh va chat thir M oi truong nuoi cay vi sinh vat: - M6i tnrong tri va bao ton gi6ng: Saboraud Dextrose Broth (SDB)Sigma cho nam men va narn m6c Vi khuan moi tnrong Trypcase Soya Broth (TSB)-Sigma - M6i tnrong thi nghiem: Eugon Broth (Difco, My) cho vi khuan, Myco phil(Difco, My) cho nam Tien hanb thi nghiem: - Cac chung kiern dinh dtroc hoat hoa va pha loang toi nong dQ O,S don vi Me Fland roi tien hanh thf nghiem Doe ket qud: Ket qui! doe sau u cac phien thf nghiem tu am 37°C/24 gib' cho vi khuan va 30oC/48 gib' d6i voi narn soi va nam men Ket qui! dirong tinh la nong dQ ma khong eo vi sinh vat phat trien Khi nuoi cay lai nong dQ tren moi tnrong thach ilia d~ kiem tra, eo gia tri CFU5 >5 4,81 Duong tinh voi dong RD Mfiu3 >5 >5 4,49 Duong tinh voi dong RD Mfiu4 >5 >5 4,23 Duong tinh voi dong RD Ghi tr] ICso (ug/ml) Xac nhan cua Vi~n ~"P'R~~RVdNG ~A:N Y Truong Phong K~t lu~n Ngirot doe ket qua PHONG TONG H