Cập nhật về dược Động học và dược lực học Ứng dụng trong tối Ưu chế Độ liều vancomycin trong Điều trị viêm màng não

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ HỒNG MAI CHỦ ĐỀ 9 CẬP NHẬT VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC ỨNG DỤNG TRONG TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU T

TỔNG QUAN VỀ VIÊM MÀNG NÃO

Định nghĩa viêm màng não

Viêm màng não là tình trạng viêm các mô của hệ thần kinh trung ương, bao gồm não và tủy sống, thường do nhiễm khuẩn từ vi khuẩn, vi-rút, nấm và ký sinh trùng Trong đó, viêm màng não do vi khuẩn là dạng phổ biến và nguy hiểm nhất, với tình trạng cấp tính và nghiêm trọng Sự xâm nhập của vi khuẩn vào các lớp màng não gây ra viêm, dẫn đến tốc độ tiến triển nhanh chóng và tỷ lệ tử vong cao nếu không được điều trị kịp thời.

Tỷ lệ mắc viêm màng não do vi khuẩn thay đổi theo vùng địa lý, độ tuổi và các yếu tố nguy cơ Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ mắc viêm màng não do vi khuẩn toàn cầu dao động từ 1 đến 5 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm Khu vực "vành đai viêm màng não" ở châu Phi, từ Senegal đến Ethiopia, có tỷ lệ mắc rất cao, đặc biệt trong mùa khô, với con số có thể lên tới 100-800 trường hợp trên 100.000 dân trong các năm có dịch bùng phát Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc viêm màng não do vi khuẩn thấp hơn so với khu vực này, nhưng vẫn ghi nhận một số ca mắc rải rác.

Viêm màng não có thể ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi, nhưng trẻ nhỏ có nguy cơ cao nhất do hệ miễn dịch và chức năng cơ quan chưa hoàn thiện Người lớn tuổi cũng dễ mắc bệnh này hơn Nguy cơ gia tăng tại những nơi đông người như trại tị nạn, hộ gia đình đông đúc, môi trường sinh viên và quân đội Ngoài ra, những người có suy giảm miễn dịch, như nhiễm HIV hoặc bẩm sinh, cũng như người hút thuốc lá, có thể đối mặt với nguy cơ cao hơn mắc các loại viêm màng não khác nhau.

Theo một nghiên cứu về Viêm màng não do vi khuẩn ở Hoa Kỳ, 1998–2007 trên

Trong nghiên cứu về viêm màng não do vi khuẩn, có 587 trường hợp ở trẻ em và 1083 trường hợp ở người lớn, với tỷ lệ tử vong trung bình lần lượt là 6,9% và 16,4% Tỷ lệ tử vong này tăng theo độ tuổi và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại vi khuẩn, độ tuổi bệnh nhân, điều kiện y tế và mức độ điều trị Đặc biệt, ngay cả khi được điều trị bằng kháng sinh, từ 10 đến 15% bệnh nhân mắc viêm màng não do não mô cầu vẫn có nguy cơ tử vong.

[4] Thêm vào đó, 1/5 người sống sót sau một đợt viêm màng não do vi khuẩn có thể có

Di chứng kéo dài sau nhiễm trùng huyết có thể bao gồm mất thính lực, co giật, yếu chân tay, và khó khăn trong thị lực, lời nói, ngôn ngữ, trí nhớ, cũng như giao tiếp Ngoài ra, bệnh nhân còn có thể gặp phải sẹo và tình trạng cắt cụt chân tay.

Viêm màng não được chia thành hai nhóm chính: viêm màng não cộng đồng (VMNCĐ) và viêm màng não liên quan đến chăm sóc y tế (VMNCSYT) Trong khi VMNCĐ từng được chú trọng hơn do tính phổ biến, thì gần đây, VMNCSYT đang thu hút sự quan tâm nhiều hơn do tình trạng kháng thuốc gia tăng tại các bệnh viện và tỷ lệ tử vong cao Các yếu tố nguy cơ của VMNCSYT bao gồm các thủ thuật xâm lấn như phẫu thuật sọ não, ống thông não thất trong, dẫn lưu não thất ngoài (EVD), ống thông thắt lưng ngoài và chọc dò thắt lưng, cùng với chấn thương đầu từ vừa đến nặng, xuất huyết dưới nhện, và trong một số trường hợp hiếm, nhiễm trùng di căn ở bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết.

Chẩn đoán ban đầu viêm màng não có thể thực hiện qua khám lâm sàng và xét nghiệm máu hoặc dịch não tủy Để xác định nguyên nhân gây bệnh, cần nuôi cấy vi khuẩn từ mẫu dịch não tủy hoặc máu, thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán nhanh hoặc sử dụng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) Việc xác định căn nguyên gây bệnh rất quan trọng trong việc lựa chọn kháng sinh phù hợp, giúp đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm độc tính và kháng thuốc.

Căn nguyên vi khuẩn gây bệnh

1.2.1 Viêm màng não cộng đồng

Nguyên nhân gây bệnh viêm màng não khác nhau tùy thuộc vào độ tuổi và tình trạng bệnh lý kèm theo của bệnh nhân, chẳng hạn như suy giảm miễn dịch hoặc đái tháo đường Các loại vi khuẩn thường gặp gây viêm màng não đã được phân loại theo nhóm tuổi, như được trình bày trong Bảng 1.

Trẻ sơ sinh Liên cầu nhóm B (GBS)

Trẻ em Phế cầu (S.pneumonia)

Liên cầu nhóm B (GBS) Não mô cầu (N.menigitidis)

Trẻ vị thành niên và người trưởng thành

Phế cầu (S.pneumonia) Não mô cầu (N.menigitidis) Người cao tuổi Phế cầu (S.pneumonia)

Liên cầu nhóm B (GBS) Não mô cầu (N.menigitidis)

Bảng 1 Tác nhân vi khuẩn gây viêm màng não cộng đồng theo độ tuổi [9]

Nguyên nhân chính gây viêm màng não do vi khuẩn là S pneumoniae và N meningitidis, với tỷ lệ mắc khác nhau theo độ tuổi Viêm màng não do phế cầu khuẩn phổ biến hơn ở trẻ em dưới 5 tuổi và người cao tuổi (≥65 tuổi), trong khi viêm màng não do não mô cầu thường gặp ở trẻ lớn, thanh thiếu niên và người trưởng thành Việc tiêm vắc-xin phế cầu khuẩn ở các quốc gia thu nhập cao và ngày càng nhiều ở các nước đang phát triển đã giảm tỷ lệ viêm màng não do phế cầu khuẩn, bảo vệ cả trẻ nhỏ và cộng đồng thông qua việc giảm lây truyền các chủng xâm lấn.

Liên cầu khuẩn nhóm B (GBS) và Listeria monocytogenes là hai trong những nguyên nhân chính gây viêm màng não ở trẻ sơ sinh dưới 3 tháng tuổi Viêm màng não do vi khuẩn Gram âm hiếu khí cũng thường gặp ở trẻ nhỏ.

Escherichia coli) đặc biệt xảy ra ở trẻ sơ sinh, người già và người suy nhược hoặc mắc bệnh tiểu đường [3]

Tại Việt Nam, các tác nhân gây bệnh thường gặp ở trẻ em bao gồm Hemophilus influenza typ B (Hib), S.pneumoniae (phế cầu) và N meningiti (não mô cầu) Ở người trưởng thành, các nguyên nhân chính là liên cầu, đặc biệt là Streptococcus suis, phế cầu và não mô cầu Đặc biệt, Listeria monocytogenes cũng cần được chú ý vì có thể xuất hiện ở trẻ sơ sinh, phụ nữ mang thai và người cao tuổi.

Trước đây, vi khuẩn Hib là nguyên nhân chính gây viêm màng não ở trẻ em dưới 12 tháng tuổi, chiếm khoảng 50% tổng số trường hợp viêm màng não do Hib ở trẻ em dưới 5 tuổi Tuy nhiên, nhờ vào việc triển khai các chương trình tiêm chủng quốc gia cho trẻ sơ sinh, vắc-xin phòng ngừa Hib đã được đưa vào sử dụng, dẫn đến việc bệnh viêm màng não do Hib trở nên hiếm gặp ở các khu vực có tỷ lệ tiêm chủng cao.

1.2.2 Viêm màng não liên quan đến chăm sóc y tế

Viêm màng não liên quan đến chăm sóc y tế có những tác nhân gây bệnh khác biệt so với viêm màng não cộng đồng, với các vi khuẩn thường có đề kháng kháng sinh cao hơn và khó điều trị hơn Các vi khuẩn Gram dương từ da, như tụ cầu không tiết men coagulase (CoNS) và tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus), là những tác nhân chính trong loại viêm màng não này.

Propionibacterium acnes là nguyên nhân chủ yếu gây viêm nhiễm da Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm, bao gồm E.coli, Klebsiella, Pseudomonas và Acinetobacter, đang gia tăng đáng kể, với một số báo cáo cho thấy tỷ lệ này có thể đạt tới 52%.

1.2.3 Điểm gãy nhạy cảm của vancomycin với một số vi khuẩn

Hình 1 Điểm gãy theo EUCAST 2024

Hình 2 Điểm gãy theo CLSI 2023

Bảng 2 Bảng điểm gãy nhạy cảm của vancomycin với một số vi khuẩn

Chủng VK EUCAST (mg/L) CLSI (mg/L)

TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN

Tổng quan về vancomycin

Vancomycin là một loại kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid với phân tử lượng khoảng 1500 dalton Cấu trúc phức tạp của nó bao gồm 7 chuỗi peptid liên kết với disaccharide, được cấu tạo từ hai loại đường amino là vancosamin và glucose.

Hình 3 Cấu trúc hóa học của vancomycin [18]

Vancomycin có tác dụng mạnh trên nhiều chủng vi khuẩn Gram dương, bao gồm cả những chủng kháng thuốc như MRSA và phế cầu kháng penicillin Tuy nhiên, thuốc này có thể gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là độc tính trên thận, vì vậy thường chỉ được chỉ định cho các nhiễm trùng nặng do vi khuẩn Gram dương đa kháng Độc tính thận của vancomycin liên quan đến sự tích lũy thuốc trong tế bào biểu mô ống lượn gần, dẫn đến giảm tưới máu và cản trở chức năng tái hấp thu Nghiên cứu của Ray và cộng sự (2016) cho thấy việc sử dụng vancomycin làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp gấp 2,5 lần, với thời gian phát triển từ 4–17 ngày và cải thiện sau khi ngừng thuốc Tần suất AKI liên quan đến vancomycin dao động từ 5% đến 43% trong các nghiên cứu phân tích gộp.

Dược động học và dược lực học của vancomycin

Vancomycin is effective against aerobic and anaerobic Gram-positive bacteria, including Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, and Staphylococcus haemolyticus, as well as coagulase-negative staphylococci (CoNS) It targets various strains of streptococci, such as Streptococcus pneumoniae (including penicillin-resistant strains), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, and Streptococcus bovis, along with Enterococcus faecalis Additionally, vancomycin is effective against most Clostridium species, including Clostridium difficile, but not against Clostridium ramosum and Clostridium innocuum However, it has no effect on Gram-negative bacteria, Mycobacteria, or fungi.

Vancomycin có sinh khả dụng rất thấp (< 5%) khi hấp thu qua đường tiêu hóa và tiêm bắp có thể gây đau cũng như hấp thu không ổn định Do đó, thuốc thường được truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, khi truyền 1000 mg vancomycin tĩnh mạch, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt khoảng 63 mg/L ngay sau khi truyền Sau một giờ, nồng độ thuốc giảm xuống còn 25 - 35 mg/L và sau 11 giờ còn 8 mg/L Nếu tiêm trong màng bụng với liều 30 mg/kg, khoảng 60% liều dùng được hấp thu trong 6 giờ, với nồng độ huyết tương đạt khoảng 10 mg/L.

Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình nằm trong khoảng 30

Vancomycin có thể phân bố rộng rãi trong cơ thể với thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg, tùy thuộc vào độ tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể Với cấu trúc hóa học chứa nhiều liên kết peptid, vancomycin là một kháng sinh thân nước, dễ dàng thâm nhập vào các mô và dịch ngoại bào Tuy nhiên, khả năng thấm qua hàng rào máu não (BBB) của vancomycin rất hạn chế khi màng não không viêm, nhưng khả năng này tăng lên đáng kể khi màng não bị viêm.

2.2.2.3 Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể và có thời gian bán thải từ 3-13 giờ, trung bình là 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường Thời gian bán thải có thể kéo dài ở những người bị tổn thương thận Khoảng 90% vancomycin được thải trừ qua quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính trong vòng 24 giờ, trong khi phần còn lại được thải qua gan và mật Thời gian đạt trạng thái ổn định của vancomycin là khoảng 4-5 lần thời gian bán thải.

Tình hình đề kháng vancomycin

Phế cầu là loại vi khuẩn phổ biến gây viêm màng não cộng đồng ở tất cả các lứa tuổi Theo báo cáo giám sát kháng kháng sinh tại Việt Nam năm 2020, có đến 91,5% chủng vi khuẩn này kháng thuốc.

Streptococcus pneumoniae cho thấy sự kháng penicillin với tỷ lệ đáng kể, trong khi mức độ nhạy cảm với vancomycin đạt 100% Dự án VINARES đã phân tích 813 mẫu Streptococcus pneumoniae và ghi nhận 33% kháng penicillin và 25% kháng ceftriaxone Đặc biệt, có 1/74 mẫu máu và dịch não tuỷ thể hiện sự kháng vancomycin Tỷ lệ kháng ceftriaxone là một yếu tố quan trọng trong việc quyết định sử dụng vancomycin trong phác đồ điều trị viêm màng não.

2.3.2 Đề kháng của Staphylococcus aures

Các chủng Staphylococcus aureus kháng vancomycin hoàn toàn đã được phát hiện lần đầu tiên tại Hoa Kỳ, nhờ vào việc tiếp nhận gen vanA từ các vi khuẩn ruột kháng vancomycin.

Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) đã xác định ngưỡng nhạy cảm của vancomycin (MIC) đối với S aureus là 2 mg/L Đồng thời, VISA và VRSA được định nghĩa với MIC tương ứng là 4 - 8 mg/L.

Chương trình giám sát vi khuẩn kháng thuốc châu Á, ANSORP (2004-2006), đã thu thập 462 chủng MRSA từ 8 quốc gia, bao gồm Hàn Quốc, Đài Loan, Hồng Kông, Thái Lan, Philippines, Việt Nam, Ấn Độ và Sri Lanka Tại Việt Nam, 5 trong số 71 chủng được xác định là hVISA, chiếm tỷ lệ cao nhất cùng với Hàn Quốc, đạt 7%.

Hình 4 thể hiện phân bố MIC của chủng S aureus với Vancomycin

Hình 4 Phân bố MIC của chủng S aureus với vancomycin[11]

Tất cả các chủng S aureus đều nhạy cảm với vancomycin, MIC50 và MIC90 đều bằng 1 μg/ml Tuy nhiên, đã xuất hiện 2,3% các chủng có MIC bằng 2 μg/ml Các chủng

Mặc dù 11 này được phiên giải là nhạy cảm với vancomycin, nhưng trong thực tế lâm sàng, vancomycin không thể được sử dụng do không có liều an toàn cho bệnh nhân.

Theo dõi giá trị MIC vancomycin của các chủng S aureus theo thời gian là rất quan trọng để phát hiện xu hướng tăng dần của MIC Điều này giúp xây dựng chế độ liều điều trị vancomycin phù hợp cho bệnh nhân trong từng giai đoạn.

2.3.3 Đề kháng của các chủng Enterococcus

Mặc dù không phải là tác nhân phổ biến gây viêm màng não, các chủng Enterococcus vẫn rất đáng chú ý do lo ngại về tình trạng kháng thuốc, đặc biệt là kháng vancomycin Chủng Enterococcus kháng vancomycin (VRE) được phát hiện lần đầu tiên trong các mẫu lâm sàng ở châu Âu vào năm 1988 Tại Việt Nam, theo báo cáo giám sát kháng kháng sinh năm 2020, có tới 26,2% chủng Enterococcus kháng vancomycin.

Enterococcus faecium kháng với vancomycin [11]

Sự đề kháng vancomycin của các loài Enterococcus, đặc biệt là chủng E faecium, đang gia tăng đáng kể, với tỉ lệ đề kháng là 26,2% theo dữ liệu VARSS và 12% theo báo cáo VINARES Điều này không chỉ gây lo ngại cho E faecium mà còn có khả năng lan truyền gene đề kháng vancomycin sang S aureus và các vi khuẩn khác Sự gia tăng này làm giảm lựa chọn điều trị cho các chủng vi khuẩn kháng thuốc, tạo ra thách thức lớn trong y tế.

Ảnh hưởng của viêm màng não đến PK/PD của vancomycin đường tĩnh mạch

Khả năng thẩm thấu qua hàng rào máu não (BBB) là yếu tố then chốt ảnh hưởng đến hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh trong điều trị viêm màng não Hai yếu tố chính quyết định khả năng này bao gồm yếu tố liên quan đến đặc tính của thuốc và yếu tố sinh lý bệnh.

2.4.1 Yếu tố liên quan đến thuốc

Khả năng xâm nhập của thuốc kháng sinh vào hàng rào máu não (BBB) phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tính chất thân lipid, trọng lượng phân tử, khả năng ion hóa, và khả năng gắn kết với protein Các kháng sinh thân dầu như fluoroquinolone và rifampicin có khả năng thâm nhập tốt vào dịch não tủy (CFS) ngay cả khi màng não không viêm, trong khi các kháng sinh ưa nước, đặc biệt là vancomycin với trọng lượng phân tử lớn, lại gặp khó khăn trong việc thâm nhập vào CFS khi không có tình trạng viêm.

2.4.2 Yếu tố liên quan đến sinh lý bệnh

Số lượng vi khuẩn tại vị trí nhiễm trùng, hay còn gọi là hiệu ứng inoculum, có tác động đáng kể đến hiệu quả điều trị bằng vancomycin Nghiên cứu in-vitro đã chứng minh ảnh hưởng của hiệu ứng inoculum đối với hoạt động của vancomycin trong trường hợp viêm nội tâm mạc do vi khuẩn.

S.aureus nhạy cảm với methicillin và kháng methicillin Ở nồng độ vi khuẩn trung bình

Nghiên cứu cho thấy rằng ở nồng độ 10^6 log10 cfu/g, vancomycin, nafcillin và daptomycin có hoạt tính diệt khuẩn tương tự nhau và cao hơn so với nồng độ 10^9 log10 cfu/g Trong khi nafcillin và vancomycin gần như không có tác động sau 72 giờ, hiệu quả của daptomycin chỉ bị ảnh hưởng tối thiểu.

Vancomycin có khả năng thấm qua hàng rào máu não (BBB) rất kém khi màng não không viêm, với tỷ lệ nồng độ thuốc trong dịch não tủy (CFS) so với nồng độ trong máu chỉ từ 0.00 đến 0.13 Tuy nhiên, khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin tăng lên đáng kể, với tỷ lệ này dao động từ 0.14 đến 0.81 Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự thấm của thuốc tăng cao gấp nhiều lần trong tình trạng viêm Ba cơ chế chính làm tăng nồng độ kháng sinh trong CFS khi có viêm bao gồm: sự nới lỏng các mối nối chặt giữa các tế bào nội mô, giảm lưu lượng dịch não tủy thoát ra ngoài, và sự ức chế hoạt động của các bơm P-glycoprotein do cytokine trong phản ứng viêm Tuy nhiên, khi tình trạng viêm được giải quyết, khả năng thấm của kháng sinh vào CFS sẽ giảm, dẫn đến nồng độ thuốc thấp, có thể góp phần vào tình trạng kháng thuốc và tái phát viêm màng não.

Bệnh nhân nặng như chấn thương sọ não, đột quỵ, nhiễm trùng huyết và xuất huyết dưới nhện thường có tình trạng tăng thanh thải thận (ARC), với độ thanh thải creatinin trên 130 mL/phút/1,73 m2 Điều này dẫn đến việc độ thanh thải của kháng sinh có thể tăng đáng kể, gây ra nồng độ thuốc dưới mức điều trị trong huyết tương, dịch não tủy và tại vị trí nhiễm trùng.

Hình 5 Nồng độ vancomycin khi viêm và khi không viêm

Quá trình điều trị viêm màng não có thể ảnh hưởng đáng kể đến dược lực học của vancomycin, đặc biệt là trong trường hợp bệnh nhân nặng cần truyền dịch, làm tăng thể tích phân bố (Vd) của thuốc Sự thay đổi nồng độ protein huyết tương cũng có thể tác động đến thanh thải thuốc liên quan đến chức năng thận, dẫn đến nhu cầu sử dụng liều vancomycin cao hơn.

Mặc dù có lo ngại rằng dexamethasone có thể làm giảm khả năng thâm nhập của kháng sinh qua hàng rào máu não (BBB) khi điều trị viêm màng não, nhưng nghiên cứu cho thấy dexamethasone hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ kết quả bất lợi ở người lớn mắc viêm màng não do vi khuẩn Hơn nữa, nồng độ vancomycin trong dịch não tủy vẫn đủ ngay cả khi điều trị bằng dexamethasone Do đó, nhiều hướng dẫn y tế toàn cầu khuyến cáo sử dụng dexamethasone 10 mg truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ cho bệnh nhân viêm màng não, và nên ngừng thuốc nếu chẩn đoán là viêm màng não do não mô cầu hoặc Listeria.

Các can thiệp vào hệ thần kinh trung ương (CNS) có khả năng tạm thời làm gián đoạn các liên kết của hàng rào máu não (BBB), dẫn đến việc tăng cường và kéo dài khả năng xâm nhập của các chất.

Nghiên cứu của Wang và các cộng sự chỉ ra rằng nồng độ vancomycin trong dịch não tủy (CFS) sau khi tiêm tĩnh mạch (IV) ở bệnh nhân phẫu thuật sọ não có thể dễ dàng đạt được mức mục tiêu Tuy nhiên, đối với bệnh nhân có dẫn lưu não thất, cần phải sử dụng liều cao vancomycin để đạt được nồng độ tối ưu trong huyết thanh cũng như trong dịch não tủy.

Tỷ lệ liên kết của thuốc với protein huyết tương có ảnh hưởng lớn đến hoạt tính sinh học của chúng, vì chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh Hơn nữa, thuốc liên kết thường có kích thước lớn hơn, khiến chúng khó thấm qua màng não so với dạng không liên kết Do đó, bất kỳ bệnh lý hoặc thuốc nào ảnh hưởng đến nồng độ protein huyết tương đều có thể tác động đến hiệu quả điều trị và độc tính của thuốc.

Ảnh hưởng của viêm màng não đến PK/PD của vancomycin đường tiêm trực tiếp vào CNS

Trong một số trường hợp, vancomycin có thể được tiêm trực tiếp vào dịch não tủy (CFS) để điều trị nhiễm trùng shunt dịch não tủy, nhằm khắc phục nhược điểm về tính thấm kém của thuốc Phương pháp này thường được áp dụng khi điều trị bằng vancomycin đường tĩnh mạch không mang lại hiệu quả Tuy nhiên, dược động học của vancomycin khi tiêm vào CFS vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, và phần lớn dữ liệu hiện có chủ yếu dựa trên các báo cáo ca lâm sàng hoặc nghiên cứu quy mô nhỏ Kháng sinh có thể được đưa vào dịch não tủy thông qua tiêm vào tủy sống thắt lưng hoặc tiêm vào não thất.

Vd của vancomycin trong dịch não tủy phụ thuộc vào thể tích dịch não tủy, được sản xuất với tốc độ khoảng 0,5 mL/phút và luân chuyển hoàn toàn từ bốn đến năm lần mỗi ngày Vd của vancomycin tương tự với thể tích dịch não tủy, có thể tăng trong các trường hợp như não úng thủy và xuất huyết nội sọ, trong khi giảm khi có dẫn lưu dịch não tủy Thể tích dịch não tủy ước tính ở người lớn là khoảng

Độ thanh thải vancomycin trong dịch não tủy dao động từ 140–270 mL, phụ thuộc vào quá trình luân chuyển sinh lý, tốc độ dòng chảy và sự khuếch tán của thuốc vào mô và mao mạch Trong các tình trạng bệnh lý như áp xe, viêm, hoặc não úng thủy tắc nghẽn, độ thanh thải vancomycin có thể thay đổi, và có thể tăng lên khi có sự can thiệp của ống dẫn lưu.

Do có nhiều yếu tố tác động đến lưu lượng dịch não tủy, việc xác định liều vancomycin qua đường IVT cần được cá thể hóa dựa trên nồng độ vancomycin trong dịch não tủy.

Thông số PK/PD tối ưu của vancomycin trong điều trị viêm màng não

2.6.1 Lựa chọn chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Các chỉ số PK/PD quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả điều trị của kháng sinh bao gồm thời gian nồng độ vượt trên MIC (T > MIC), tỷ lệ nồng độ đỉnh so với MIC (Cpeak/MIC), và tỷ số diện tích dưới đường cong trong 24 giờ so với MIC (AUC24/MIC).

Nghiên cứu in vitro của Ebert và cộng sự trên mô hình chuột bị giảm bạch cầu trung tính cho thấy chỉ số AUC24/MIC là yếu tố dự đoán hiệu quả tốt nhất của vancomycin đối với S aureus, bao gồm cả MSSA và MRSA.

Hình 6 Mối quan hệ giữa các chỉ số dược động học/dược lực học của vancomycin và hiệu quả giảm vi khuẩn MRSA

Nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin đạt hiệu quả khi giá trị AUC/MICBMD ≥ 400, với khả năng giảm 1-2 log vi khuẩn trong mô hình động vật Ngược lại, khi giá trị AUC < 400 mg.h/L, nguy cơ xuất hiện các chủng kháng thuốc MRSA và VISA gia tăng.

Nghiên cứu tổng quan và phân tích meta từ 9 nghiên cứu đoàn hệ của Men và cộng sự (2016) đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh liều vancomycin dựa trên giá trị AUC24/MIC có tác động đáng kể đến hiệu quả lâm sàng Cụ thể, nhóm bệnh nhân có giá trị AUC24/MIC cao hơn cho thấy tỷ lệ tử vong giảm 53% (tỷ số nguy cơ RR = 0,47; khoảng tin cậy 95% 0,31 - 0,70; p< 0,001) và tỷ lệ thất bại điều trị nhiễm khuẩn giảm 61% (tỷ số nguy cơ RR = 0,39; khoảng tin cậy 95% 0,28 - 0,55; p = 0,001) so với nhóm có giá trị AUC24/MIC thấp Nghiên cứu này đề xuất mục tiêu AUC24/MIC tối thiểu là ≥ 400 để đạt được hiệu quả điều trị tốt nhất.

Hình 7 Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm bệnh nhân có AUC 24 /MIC cao và thấp

Hình 8 Nguy cơ thất bại điều trị nhiễm khuẩn của nhóm bệnh nhân có AUC 24 /MIC cao và thấp

Để đảm bảo hiệu quả điều trị với vancomycin, nghiên cứu cho thấy cần đạt đích AUC24/MIC ≥ 400; tuy nhiên, việc phơi nhiễm quá mức có thể gia tăng độc tính, đặc biệt là độc tính cấp trên thận (AKI) với ngưỡng AUC24 dao động từ 600 – 1300 mg.h/L Do đó, các hướng dẫn khuyến cáo mục tiêu giám sát nồng độ vancomycin trong máu nên đạt AUC/MIC từ 400 đến 600, với giả thuyết MICBMD = 1.

2.6.2 Các cách tiếp cận giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên thực hành lâm sàng

Mặc dù AUC/MIC đã được xác định là chỉ số PK/PD quan trọng của vancomycin, việc ước lượng AUC thực tế ban đầu gặp nhiều khó khăn Trong lịch sử giám sát nồng độ vancomycin, hai phương pháp chính đã được áp dụng: giám sát theo nồng độ đáy vào năm 2009 và giám sát theo AUC/MIC vào năm 2020.

Khi vancomycin được sử dụng lần đầu vào những năm 1980, mục tiêu nồng độ đáy (Ctrough) chỉ từ 5 - 10 mg/L, nhưng đã tăng lên 15 - 20 mg/L theo khuyến cáo của IDSA - ASHP - SIDP năm 2009 Để hạn chế sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc, nồng độ tối thiểu được khuyến cáo là 10 mg/L, trong khi 15 mg/L cần thiết để đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 khi MIC ≤ 1 mg/L Đối với các nhiễm khuẩn phức tạp như nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, viêm màng não và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, nồng độ 15 - 20 mg/L được áp dụng Hướng dẫn của IDSA năm 2017 cũng khuyến cáo nồng độ tối ưu cho các nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương là 15–20 mg/L đối với đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng.

Theo khuyến cáo mới, PIDS - SIDP năm 2020 không còn đề xuất sử dụng Ctrough làm chỉ số giám sát nồng độ vancomycin, vì nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc theo dõi nồng độ này có thể làm tăng nguy cơ độc tính thận.

Một phân tích gộp năm 2013 cho thấy rằng nồng độ Ctrough dưới 10mg/L có thể dẫn đến sự xuất hiện và gia tăng kháng thuốc, gây thất bại trong điều trị Ngược lại, nồng độ Ctrough trên 15mg/L lại làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp.

Hình 9 Nguy cơ độc tính trên thận

Trong nghiên cứu này, các giá trị Ctrough > 15mg/L có liên quan đến độc tính thận tăng (OR=2.67; khoảng tin cậy 95%, 1.95 – 3.65; p < 0.001) Trung bình, độc tính với

18 thận xảy ra trong khoảng từ 4,3 đến 17 ngày sau khi bắt đầu điều trị bằng vancomycin

Giám sát nồng độ vancomycin theo Ctrough có nguy cơ độc tính thận cao hơn so với phương pháp AUC Một tổng quan hệ thống của Abdelmessih và cộng sự, dựa trên 32 nghiên cứu, cho thấy rằng việc theo dõi nồng độ vancomycin theo AUC giúp giảm đáng kể nguy cơ biến cố thận, với tỷ số chênh OR là 0,625 và khoảng tin cậy 95% từ 0,469 đến 0,834.

Hình 10 Nguy cơ gặp biến cố trên thận khi TDM vancomycin theo AUC và Ctrough

Nghiên cứu cho thấy Ctrough không phải là chỉ số đại diện tốt cho AUC, với mối tương quan khiêm tốn (R² = 0,51) giữa AUC24 theo phương pháp Bayes và Ctrough ở 95 bệnh nhân cao tuổi dùng vancomycin Đáng chú ý, hơn 30% bệnh nhân có Ctrough dưới 15 mg/L vẫn đạt được mục tiêu AUC24 là 400 mg.h/L Nghiên cứu của Neely và cộng sự năm 2018 cũng chỉ ra rằng trong số bệnh nhân đạt mục tiêu Ctrough (10 - 20 mg/L), có đến 70% đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400, mặc dù chỉ có 19% đạt mục tiêu Ctrough.

Việc lấy mẫu định lượng Ctrough nên thực hiện ở trạng thái cân bằng, tuy nhiên điều này có thể dẫn đến việc kéo dài thời gian lấy mẫu và chậm trễ trong việc đạt được mục tiêu PK/PD, đặc biệt là trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng Ctrough chỉ phản ánh nồng độ thuốc tại một thời điểm, do đó không thể đại diện hoàn toàn cho tổng lượng thuốc trong cơ thể, một yếu tố quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả điều trị và an toàn của vancomycin Mối tương quan giữa Ctrough và AUC chỉ chính xác khi cùng một thời điểm dùng thuốc và giả định rằng bệnh nhân không có sự thay đổi về PK/PD trong suốt quá trình điều trị.

Phương pháp giám sát điều trị vancomycin dựa trên nồng độ đáy Ctrough hiện vẫn còn nhiều hạn chế, không đáp ứng đầy đủ yêu cầu tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính của thuốc.

Giám sát điều trị vancomycin theo AUC/MIC

Do những tranh cãi về mối tương quan giữa Ctrough và AUC, cùng với bằng chứng cho thấy việc giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough có thể làm tăng tỷ lệ độc tính thận, hướng dẫn cập nhật của ASHP - IDSA - PIDS - SIDP năm 2020 không còn khuyến cáo Ctrough là thông số giám sát nồng độ vancomycin Thay vào đó, mục tiêu giám sát được khuyến cáo là AUC/MIC BMD đạt 400 – 600 (giả thuyết MIC BMD = 1) Khi MIC BMD < 1 mg/L, không nên giảm liều để đạt mục tiêu AUC/MIC Khác với TDM truyền thống qua Ctrough, giám sát nồng độ vancomycin theo AUC áp dụng can thiệp nồng độ mục tiêu (TCI), cho phép điều chỉnh liều dựa trên đặc điểm cá nhân của bệnh nhân, tiền sử dùng thuốc và các giá trị xét nghiệm Trong TCI, nguyên lý PK/PD được sử dụng để ước lượng các thông số dược động học cá thể (CL, Vd), từ đó đề xuất chế độ liều phù hợp nhằm đạt mục tiêu điều trị hiệu quả.

2.6.3 Truyền tĩnh mạch liên tục

Kết quả của một phân tích gộp cho thấy truyền tĩnh mạch liên tục so với đưa thuốc gián đoạn có những ưu điểm sau [54] :

• Theo dõi nồng độ dễ dàng hơn (có thể lấy mẫu ở bất cứ thời điểm nào)

• Tính toán AUC dễ dàng hơn (Css x 24)

• Khả năng đạt đích AUC tốt hơn (OR = 2,63: CI95%: 1,52-4,57)

• Độc tính trên thận giảm 53% (OR = 0,47, CI95%: 0,34-9,65)

• Hiệu quả lâm sàng: tương đương

Hình 11 Đánh giá chiến lược truyền vancomycin về đạt được mục tiêu dược động học

Hình 12 Kết quả chính về tổn thương thận cấp tính/độc tính trên thận

Nghiên cứu của Taheri M và cộng sự (2018) đã tiến hành so sánh toàn diện giữa phương pháp truyền liên tục và truyền ngắt quãng trên bệnh nhân viêm màng não sau phẫu thuật thần kinh.

ỨNG DỤNG PK/PD CỦA VANCOMYCIN TRONG CÁC PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM MÀNG NÃO

Chỉ định

Việc điều trị kháng sinh kịp thời và phù hợp là yếu tố quyết định trong việc điều trị viêm màng não ở cả người lớn và trẻ em, góp phần giảm thiểu tỷ lệ biến chứng và tử vong.

Việc lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị viêm màng não cần xem xét đến độ tuổi, vì vi khuẩn gây bệnh thường khác nhau tùy thuộc vào yếu tố này Các kháng sinh được khuyến cáo cho từng độ tuổi cụ thể đã được liệt kê trong Bảng 3, giúp bác sĩ có thể đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

Vancomycin + cefotaxim hoặc ceftriaxon; có thể thêm ampicillin nếu bệnh nhân có nguy cơ nhiễm L monocytogenes a

Nếu sử dụng dexamethason, nhiều chuyên gia có thể sử dụng thêm rifampin

Vancomycin + cefotaxim hoặc ceftriaxon; có thể thêm ampicillin nếu bệnh nhân có nguy cơ nhiễm L monocytogenes a

Nếu sử dụng dexamethason, nhiều chuyên gia có thể sử dụng thêm rifampin

Trực khuẩn Gram âm hiếu khí (như E.coli)

Vancomycin + ampicillin + cefotaxim hoặc ceftriaxon

S pneumoniae, N.meningitidis, L.monocytogenes, Salmonella sp

Vancomycin + ampicillin + cefotaxim hoặc ceftriaxon

Bảng 3 Căn nguyên vi khuẩn và liệu pháp điều trị kinh nghiệm của viêm màng não cộng đồng theo yếu tố bệnh nhân [3], [57]

Vancomycin là lựa chọn hàng đầu trong điều trị viêm màng não cộng đồng khi nghi ngờ nhiễm phế cầu kháng ceftriaxon (MIC > 2mg/L), đặc biệt ở các khu vực có tỷ lệ đề kháng cao (≥ 1%) Hơn nữa, vancomycin thường được sử dụng kết hợp trong phác đồ điều trị viêm màng não trước khi có kết quả từ cấy vi sinh.

Vancomycin có thể được giữ lại hoặc loại bỏ trong phác đồ điều trị tùy thuộc vào kết quả cấy vi sinh Phác đồ kháng sinh có sử dụng vancomycin để điều trị viêm màng não do vi khuẩn tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và phế cầu kháng ceftriaxon hoặc cefotaxim được liệt kê trong Bảng 4.

Vi sinh vật Liệu pháp tiêu chuẩn Liệu pháp thay thế

Nhạy cảm với methicillin Nafcillin hoặc oxacillin Vancomycin

Kháng methicillin Vancomycin Daptomycin,trimethoprim- sulfamethoxazole hoặc linezolid

Penicillin G Cephalosporin thế hệ thứ ba,

Penicillin G Cephalosporin thế hệ thứ ba

Kháng với penicillin và nhạy với cefotaxim hoặc ceftriaxon (MIC