Thiết kế nhà máy sản xuất thuốc viên nén môn học cơ sở thiết kế máy và nhà máy hóa chất

LỜI CẢM ƠN Môn học “Cơ sở thiết kế máy và nhà máy hóa chất” cung cấp cho chúng em những kiến thức, kinh nghiệm từ thầy/cô đã được đúc kết một cách ngắn gọn và chi tiết để giúp chúng em h

Bộ giáo dục và đào tạo Trường đại học sư phạm kỹ thuật thành phố Hồ Chí Minh

Sinh viên thực hiện: Đào Lê Huy – 22128025

Nguyễn Đinh Gia Huy – 22128026 Lưu Minh Trung - 22128081

Tp.Hồ Chí Minh, Tháng 11 Năm 2024

LỜI CẢM ƠN

Môn học “Cơ sở thiết kế máy và nhà máy hóa chất” cung cấp cho chúng em

những kiến thức, kinh nghiệm từ thầy/cô đã được đúc kết một cách ngắn gọn và chi tiết

để giúp chúng em hiểu hơn về việc xây dựng và thiết kế nhà máy hóa chất, môn học cũng giúp chúng em rèn luyện các kỹ năng thuyết trình, tìm kiếm, kỹ năng tính toán thiết bị, thiết kế nhà máy một cách tối ưu và hoàn chỉnh, kỹ năng sử dụng Autocad để áp dụng vẽ

và thiết kế phân xưởng và các thiết bị trong quy trình sản xuất như thiết bị phản ứng gián đoạn, thiết bị kết tinh, thiết bị bay hơi chân không, Môn học này giúp chúng em có thể giải quyết các vấn đề về thiết bị, chi tiết máy trong môn học “Đồ án môn học quá trình thiết bị” - một môn học yêu cầu sự tỉ mỉ, cẩn thận và chỉnh chu trong tính toán, thiết kế

và tối ưu hóa quá trình sản xuất trong quy mô công nghiệp, ngoài ra môn học cũng giúp chúng em cải thiện các kỹ năng như: tra cứu thông tin, lựa chọn vật liệu, tìm hiểu các thiết bị hóa chất và đọc các bản vẽ

Chúng em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến với thầy ThS Hồ Tấn Thành đã tận tình chỉ dạy, hướng dẫn chu đáo và chi tiết để chúng em có thể cải thiện và học tập môn học này một cách tốt nhất có thể Dưới sự hướng dẫn và giảng dạy của thầy chúng em đã có thể hoàn thành môn học nột cách chỉnh chu hơn và khắc phục được các sai sót trong quá trình làm việc và xây dựng báo cáo

Vì đây là lần đầu chúng em được học tập và tiếp cận môn học “Cơ sở thiết kế máy

và thiết bị máy hóa chất” nên còn nhiều sai sót, nhiều bất cập và nhiều điều còn phải chỉnh sửa và khắc phục nên mong thầy sẽ thông cảm và góp ý để giúp chúng em có thể cải thiện và sửa chữa để có được sự chuẩn bị về kiến thức thật tốt trước khi đến với Đồ án tốt nghiệp Một lần nữa, chúng em xin cảm ơn thầy ThS Hồ Tấn Thành và bộ môn Công nghệ Hóa học, khoa Công nghệ Hóa học và Thực phẩm, đã tạo cơ hội cho chúng em được học môn này!

MỤC LỤC

1 2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid - (R,S)-ibuprofen: 8

1.1 Dây chuyền sản xuất viên nén Ibuprofen bằng phương pháp ướt: 11

1.1.2 Quy trình sản xuất Ibuprofen bằng phương pháp ướt 11

2.1 Dây chuyền cải tiến thuốc Ibuprofen bằng phản ứng màng enzyme: 15

2.1.2 Quy trình sản xuất Ibuprofen bằng phản ứng màng enzyme 15

Chương 3: Thiết bị lò bay hơi chân không 19

II Thiết bị lò bay hơi chân không - Vacuum Evaporator 19

1 Ưu điểm và nhược điểm của thiết bị lò bay hơi chân không: 19

3.2 Nguyên lý làm việc của thiết bị lò bay hơi chân không: 22

Chương 4: Lập luận kinh tế kỹ thuật 23

V Giao thông vận tải 24

Chương 5: Thiết kế phân xưởng sản xuất chính 26

về an toàn, chất lượng và bảo vệ môi trường

Bài tiểu luận này được thực hiện nhằm nghiên cứu và đề xuất thiết kế một nhà máy sản xuất thuốc Ibuprofen hiệu quả, phù hợp với các yêu cầu kỹ thuật, kinh tế Nội dung chúng em xây dựng sẽ tập trung vào việc phân tích các yếu tố thiết kế chính, từ lựa chọn vị trí xây dựng, bố trí dây chuyền sản xuất, đến kiểm soát chất lượng, xử lý chất thải

và tìm cách sản xuất và chiết tách Ibuprofen tinh khiết Thuốc Ibuprofen là một trong những thuốc được tin dùng và sử dụng nhiều trên thị trường cho đối tượng bệnh nhân mắc các bệnh viêm khớp hay đau nhức, thuốc được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng vì các tác dụng dược lý ổn định và vượt trội

Sau khi học xong môn “Cơ sở thiết kế máy và nhà máy hóa chất” chúng em đã được trang bị thêm kiến thức, kỹ năng về việc thiết kế, xây dựng nhà máy sản xuất thuốc Được giao cho đề tài “Thiết kế nhà máy sản xuất thuốc viên nén” với đối tượng thuốc chúng em lựa chọn là thuốc Ibuprofen do thầy Ths Hồ Tấn Thành hướng dẫn

Báo cáo môn học “Cơ sở thiết kế máy và nhà máy hóa chất” gồm các chương sau: CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN LÝ THUYẾT

CHƯƠNG 2: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ

CHƯƠNG 3: THIẾT BỊ LÒ BAY HƠI CHÂN KHÔNG

CHƯƠNG 4: LẬP LUẬN KINH TẾ KỸ THUẬT

CHƯƠNG 5: THIẾT KẾ PHÂN XƯỞNG SẢN XUẤT CHÍNH

CHƯƠNG 6: THIẾT KẾ NHÀ MÁY

Chương 1: Tổng quan lý thuyết

- Ibuprofen (ban đầu được giới thiệu là Brufen) là một thuốc chống viêm không steroid - NSAID (Non-steroidal anti inflammatory drug) với chức năng là hạ sốt và điều trị các cơn đau do nhiều tình trạng gây ra như đau đầu, đau lưng, viêm khớp, đau bụng kinh hoặc chấn thương nhẹ Thuốc tác động bằng cách ức chế các enzyme tổng hợp hormone gây nên tình trạng viêm - đau trong cơ thể

- Thuốc có nguồn gốc từ acid propionic và được coi là thuốc đầu tiên trong nhóm propionic Công thức của ibuprofen là acid propionic 2-(4-isobutylphenyl) với công thức hóa học là C13H18O2

1 Tính chất vật lý:

- Ibuprofen là một chất rắn hay tinh thể ổn định, không màu, có mùi đặc trưng Thực

tế không tan trong nước (< 1mg/L ở 25oC) mà dễ tan trong các dung môi khác như aceton, methanol và methylen clorid Ngoài ra, ibuprofen còn tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm Ibuprofen có khả năng hòa tan vô hạn trong alcohol

- Khối lượng phân tử: 206,28 g/mol

- Điểm sôi là 157oC và điểm nóng chảy rơi vào khoảng từ 75-77,5oC

- Xét về cấu tạo thì thuốc hỗn hợp racemic chứa 2 đồng phân đối quang (R,S) với hai tác dụng dược lý khác nhau Hai đồng phân có sự giống nhau về điểm nóng chảy, điểm sôi và độ hòa tan

2 Đặc điểm cấu tạo:

- Ibuprofen là một thuốc kháng viêm không steroid, với cấu trúc chứa 1 carbon bất đối xứng trong chuỗi carbon liên kết với nhóm chức acid (-COOH) dẫn đến việc thuốc này tồn tại đồng phân đối quang tạo nên hỗn hợp racemic

- Xét về cấu trúc:

+ Thuốc chứa nhóm (-COOH) là nhóm chức quan trọng trong thuốc đóng vai trò tương tác với các enzyme và protein trong cơ thể

+ Nhóm isobutyl (-CH2-CH(CH3)2) nằm trên vòng thơm giúp làm tăng tính thân dầu của thuốc dẫn đến việc thuốc dường như không hòa tan trong nước, tuy nhiên nhờ tính thân dầu này thuốc có thể thẩm thấu qua màng tế bào và hòa tan

dễ trong chất béo của cơ thể

+ Xét ở carbon bất đối xứng trong chuỗi carbon liên kết với nhóm chức carboxyl COOH) - thường gọi là vị trí carbon ⍺ ta thấy được carbon lai hóa dạng sp3 khiến cho thuốc tồn tại ở hai dạng đồng phân đối quang nhưng ở đồng phân (S)-ibuprofen lại thể hiện các đặc tính dược lý và tác dụng sinh học cao hơn dẫn đến sự chọn lọc đối quang rõ rệt trong dược động học của thuốc

(-3 Tính chất hóa học :

- Thuốc có chứa nhóm (-COOH) có thể liên kết với protein trong huyết tương để theo đường máu vận chuyển đến các cơ quan đích nơi đang trong tình trạng viêm gây đau ở bệnh nhân (xét trong pH sinh lý = 7,4)

- Hằng số phân ly acid của ibuprofen là pKa = 5,2 tức ibuprofen có thể nhường đi proton H+ trong gốc (-COOH) để gây nên đáp ứng sinh học

- Đáp ứng chống viêm: Thuốc đáp ứng sinh học bằng cách ức chế enzyme

Cyclooxygenase ngăn cản quá trình tổng hợp prostaglandin là chất trung gian hóa học gây viêm, do đó làm giảm quá trình gây viêm

- Đáp ứng hạ sốt: Thuốc ức chế enzyme prostaglandin synthetase làm giảm tổng hợp prostaglandin E1 và E2 dẫn đến ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt và lặp lại cân bằng nhiệt của cơ thể

- Thuốc (R,S)-ibuprofenacid là dạng thuốc thô chưa phân lớp cho tác dụng với ethoxyethanol sẽ cho ra hỗn hợp đối quang racemic (R,S)-ibuprofenester để đưa vào các thiết bị phản ứng sau để tách đồng phân

2 Trong sản xuất thuốc ibuprofen thì những đồng phân (S)2 ibuprofen lại cho đáp ứng dược lý tốt hơn và là sản phẩm có giá trị cao hơn thay vì đồng phân (R)-ibuprofen nên vì thế ta sẽ tập trung vào sản xuất đồng phân (S)-ibuprofen và phân lập đồng phân (R)-ibuprofen không có tác dụng chống viêm

4 Chỉ định và chống chỉ định:

- Chỉ định: cho bệnh nhân mắc các tình trạng đau ở mức độ nhẹ và trung bình, đặc biệt hiệu quả với các loại đau có kèm viêm Trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cơ, đau răng,

- Chống chỉ định: bệnh nhân bị loét dạ dày, suy thận, tổn thương thận, bệnh về gan, các bệnh về tim và cao huyết áp, tiểu đường hoặc có tiền sử sử dụng thuốc lá

5 Nhu cầu sử dụng thuốc:

- Hiện nay, ibuprofen được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng về điều trị các bệnh liên quan về viêm nhiễm liên quan đến chấn thương, tổn thương cơ cũng như các triệu chứng đau khác từ nhẹ đến vừa như đau cơ, đau răng, đau đầu và giảm sốt

- Thuốc phải sử dụng theo chỉ định của bác sĩ kê đơn và không được tùy tiện sử dụng

để tránh các trường hợp ngộ độc, tương tác thuốc gây biến chứng và tác dụng phụ không mong muốn

II Tổng quan về nguyên vật liệu

1 2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid - (R,S)-ibuprofen:

- Là nguyên liệu đầu vào và cũng là thuốc chính của quá

trình sản xuất nhưng có quá trình chọn lọc đồng phân

S-ibuprofen để đưa vào sản xuất và đóng gói thành thuốc chính

- Đồng phân (S)-ibuprofen là thuốc chính gây đáp ứng sinh

học giảm viêm và hạ sốt trong khi đồng phân (R-) lại

không gây đáp ứng

- Nguồn cung cấp: Fengchen Group Co.Ltd (Trung Quốc) - Họ chuyên về Ibuprofen dưới dạng nguyên liệu thô và API (Thành phần dược phẩm hoạt tính) với các kích thước hạt khác nhau, phù hợp cho sản xuất dược phẩm

2 2-ethoxyethanol:

- Công thức hóa học: C4H10O2

- Chất lỏng không màu, trong suốt và dường như có mùi

ngọt và dễ chịu như ether

- Nhiệt độ nóng chảy: -70oC

- Nhiệt độ sôi: 135oC

- Rất dễ tan trong các dung môi hữu cơ như: acetone, ethyl ether, ethanol

- Được sản xuất bằng cách cho phản ứng giữa ethylene oxide (C2H4O) và ethanol (C2H5OH)

- Là cơ chất để xúc tác quá trình ester hóa do trong cấu tạo có chứa nhóm alkyl có khả năng hút electron để phản ứng diễn ra tạo 2-ethoxyethyl-ibuprofen ester

- Là cơ chất có độc tính mạnh nếu hít phải gây choáng váng, buồn nôn, khó thở; tiếp xúc qua da gây kích ứng da hoặc vô tình uống phải sẽ gây ngộ độc hệ thần kinh trung ương như gan, thận Nên trong sản xuất phải hết sức cẩn trọng và đề phòng với các khâu sản xuất

có tiếp xúc sử dụng hóa chất này

- Nguồn cung cấp: Otto Chemie Pvt Ltd (Ấn Độ): công ty sản xuất 2-Ethoxyethanol

có độ tinh khiết 99%, phù hợp cho các ứng dụng công nghiệp

Chương 2: Quy Trình Công Nghệ

I Chọn dây chuyền sản xuất

- Việc chọn dây chuyền sản xuất viên nén Ibuprofen dựa trên các yếu tố như quy mô sản xuất, chi phí đầu tư, công nghệ và yêu cầu về tiêu chuẩn chất lượng (GMP, ISO), đồng thời yêu cầu về hiệu suất sản xuất và dễ dàng vệ sinh bảo trì

- Hiện nay, viên nén ibuprofen có thể được sản xuất theo hai phương pháp chính, tuỳ thuộc vào tính chất của hoạt chất và yêu cầu quy trình sản xuất:

+ Phương pháp dập trực tiếp (Direct Compression): phương pháp này áp dụng khi Ibuprofen và các tá dược có độ chảy tốt, dễ dàng nén thành viên mà không cần quá trình tạo hạt

+ Phương pháp tạo hạt (Granulation): phương pháp này phổ biến hơn cho sản xuất viên nén Ibuprofen, đặc biệt khi hoạt chất hoặc tá dược có tính chảy kém hoặc dễ bị phân lớp

- Mỗi phương pháp đều có ưu, nhược điểm tuỳ thuộc vào mục đích sử dụng sản phẩm đầu ra:

Phương pháp Ưu điểm Nhược điểm

Phương pháp dập trực tiếp - Tiết kiệm thời gian và chi

phí vì không cần bước tạo hạt

- Giảm nguy cơ hoạt chất bị phân huỷ do nhiệt hoặc ẩm

- Chỉ phù hợp với nguyên liệu có độ chảy và nén tốt

- Khó kiểm soát sự đồng đều

và tính chất của viên nếu thành phần có đặc tính kém chảy hoặc dễ phân lớp Phương pháp tạo hạt:

- Tạo hạt ướt (Wet

- Yêu cầu kiểm soát chặt chẽ

- Quy trình đơn giản hơn tạo hạt ướt, ít tốn chi phí và thời gian

- Khó đạt độ đồng đều và độ kết dính như trong phương pháp tạo hạt ướt

- Phương pháp tạo hạt ướt được chọn trong sản xuất viên nén Ibuprofen vì nó khắc phục các vấn đề về độ chảy và độ kết dính của hoạt chất, đảm bảo tính đồng đều và độ bền cơ học của viên nén, từ đó tạo ra sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng và hiệu quả điều trị cao

- Vậy trong đề tài “Thiết kế nhà máy sản xuất viên nén Ibuprofen” ở đây, nhóm đề tài quyết định chọn phương pháp sản xuất viên nén Ibuprofen bằng phương pháp ướt (Wet Granulation)

1.1 Dây chuyền sản xuất viên nén Ibuprofen bằng phương pháp ướt:

1.1.1 Các phương pháp sản xuất

- Cơ sở hoá học của công nghệ sản xuất viên nén Ibuprofen bằng phương pháp ướt chủ yếu liên quan đến việc tổng hợp hoạt chất Ibuprofen và các quá trình hoá học diễn ra trong suốt quá trình sản xuất viên nén, bao gồm việc trộn, tạo hạt, sấy và dập viên

- Cơ sở hoá học này bắt đầu từ các phản ứng tổng hợp hoá học trong công nghiệp đế tạo ra hợp chất từ nguyên liệu đầu vào là thuốc thô chưa qua tinh chế hoặc các hợp chất liên quan Quá trình này không chỉ bao gồm các phản ứng hoá học để tạo ra Ibuprofen mà còn bao gồm sự tương tác của các tá dược trong quá trình sản xuất viên nén

1.1.2 Quy trình sản xuất Ibuprofen bằng phương pháp ướt

Chuẩn bị nguyên liệu

↓ Trộn nguyên liệu khô

↓ Tạo hạt ướt

↓ Nghiền và làm tơi hạt

↓ Sấy hạt

↓ Xát hạt

↓ Trộn tá dược trơn

↓ Dập viên

↓ Bao phim (nếu có)

↓

Đóng gói

Sơ đồ khối quy trình sản xuất…

Như vậy, trong quá trình sản xuất viên nén Ibuprofen gồm các công đoạn chính như: chuẩn bị nguyên liệu, trộn nguyên liệu khô, tạo hạt ướt, sấy hạt, xát hạt, trộn với tá dược trơn, dập viên, kiểm tra chất lượng viên nén, bao phim (nếu cần thiết), đóng gói

● Công đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu

Công đoạn chuẩn bị nguyên liệu là bước đầu tiên và quan trọng trong quy trình sản xuất viên nén Ibuprofen Công đoạn này đảm bảo rằng tất cả các nguyên liệu cần thiết cho quá trình sản xuất có chất lượng phù hợp và được chuẩn bị đúng cách

+ Chuẩn bị hoạt chất Ibuprofen: kiểm tra chất lượng, nghiền mịn nếu cần

+ Chuẩn bị tá dược: Binder (chất kết dính), Fillers (chất tạo khói), Disintegrant ( chất phân tán),

+ Kiểm tra chất lượng nguyên liệu: đảm bảo độ tinh khiết, độ mịn và độ ẩm phù hợp + Cân đo nguyên liệu: đảm bảo liều lượng chính xác cho mỗi thành phần

+ Trộn nguyên liệu khô: đảm bảo sự đồng nhất trong hỗn hợp

+ Chuẩn bị dung dịch kết dính: PVP hoặc HPMC hoà tan trong dung môi thích hợp

● Công đoạn 2: Trộn nguyên liệu khô

Công đoạn này đảm bảo rằng tất cả các thành phần khô ( bao gồm Ibuprofen và các

tá dược) được phân bố đồng đều, tạo ra một hỗn hợp có độ đồng nhất cao trước khi với công đoạn tạo hạt ướt Sau khi nguyên liệu được cân chính xác theo công thức sản xuất được rây qua lưới thích hợp để phá vỡ các cục vón và đảm bảo kích thước hạt đồng nhất Cho các thành phần khô vào máy trộn theo trình tự (thường là ibuprofen trước, sau đó các

tá dược độn, rã và kết dính khô Trộn ở tốc độ và thời gian được kiểm soát chặt chẽ sẽ đạt được sự đồng đều tối đa mà không gây ra hiện tượng phân lớp Lấy mẫu hỗn hợp ra kiểm tra hàm lượng ibuprofen để đảm bảo đạt tiêu chuẩn đồng đều.Yêu cầu kỹ thuật đạt được trong công đoạn này là hàm lượng dược chất phân bố đều trong hợp chất, yêu cầu về độ sai lệch ±5% theo tiêu chuẩn, nguyên liệu khô cần được bảo quản trong điều kiện độ ẩm môi trường thích hợp (dưới 50%)

● Công đoạn 3: Tạo hạt ướt

Công đoạn tạo hạt ướt là bước quan trọng nhằm tạo ra các hạt có kích thước và độ đồng nhất phù hợp dễ dễ dàng nén thành viên, đồng thời cải thiện độ hòa tan và độ ổn định của viên nén Đầu tiên, cần pha chế dung dịch kết dính bằng cách hòa tan tá dược kết dính vào dung môi, đảm bảo dung dịch đồng nhất Hỗn hợp bột khô được đặt vào máy trộn, phun hoặc thêm từ từ dung dịch kết dính vào Tốc độ trộn và lượng dung dịch được kiểm soát chặt chẽ để tránh quá ướt hoặc không đủ kết dính Hỗn hợp khô tạo thành chuyển thành khối ẩm đồng nhất, với độ dính vừa đủ để tạo hạt mà không quá nhão Sau đó, cánh dao hoặc các lưới tạo hạt(nếu sử dụng) sẽ cắt và vo khối ẩm thành các hạt nhỏ Sau khi tạo hạt có thể sàng qua lưới để loại bỏ các hạt quá lớn hoặc quá nhỏ, đảm bảo hạt có kích thước mong muốn (thường 0.2-0.5mm)

● Công đoạn 4: Sấy hạt

Đây là công đoạn cũng được xem là quan trọng nhằm loại bỏ độ ẩm, dung môi (nước hoặc hỗn hợp dung môi) từ hạt ướt sau quá trình tạo hạt, đảm bảo độ nén, chảy và độ bền viên nén Đồng thời ngăn ngừa sự phát triển của vi sinh vật và ổn định hoá lý của ibuprofen trong hạt Bước đầu tiên,chúng ta cân và trải đều hạt ướt lên khay sấy hoặc trong buồng sấy Tiến hành sấy ở nhiệt độ được kiểm soát (thường từ 40-60°C) tùy theo dung môi và thiết bị Hệ thống sấy cần đảm bảo lưu thông không khí đều để hơi ẩm thoát ra hiệu quả.Tùy thuộc vào thiết bị, độ ẩm ban đầu, và nhiệt độ, thời gian sấy có thể kéo dài từ 30 phút đến vài giờ Trong máy sấy tầng sôi, luồng khí sẽ tự động làm xáo trộn hạt để tăng hiệu quả

sấy Với tủ sấy tĩnh, cần thực hiện đảo trộn thủ công để đảm bảo sấy đồng đều Sau khi sấy, hạt được làm nguội tự nhiên hoặc bằng khí mát Lấy mẫu kiểm tra độ ẩm và chất lượng

to có thể được xát lại hoặc loại bỏ

● Công đoạn 6: Trộn với tá dược trơn

Công đoạn trộn với tá dược trơn là bước cuối cùng trước khi tiến hành dập viên Mục tiêu chính của giai đoạn này là cải thiện các đặc tính chảy, giảm ma sát giữa hạt và bề mặt khuôn hoặc chảy trong quá trình dập viên, cải thiện khả năng chảy của hạt, đảm bảo việc cấp liệu ổn định vào khuôn dập và đảm bảo viên nén dễ dàng rời khỏi khuôn mà không

bị dính hoặc nứt Quy trình được thực hiện như sau: lượng tá dược trơn được cân chính xác theo công thức, rây tá dược trơn qua lưới (thường 80-100 mesh) để phá vỡ các cục vón Ta tiến hành cho hạt đã xát vào máy trộn trước, sau đó thêm tá dược trơn Trộn ở tốc độ thấp

để tránh phá vỡ hoặc phân lớp hạt, thời gian trộn thường kéo dài từ 2-10 phút, tùy thuộc vào loại thiết bị và khối lượng nguyên liệu Sau khi trộn, lấy mẫu để kiểm tra sự phân bố đều của tá dược trơn trong hỗn hợp

● Công đoạn 7: Dập viên

Công đoạn dập viên là bước chuyển hỗn hợp hạt khô (đã trộn tá dược trơn) thành viên nén có hình dạng, kích thước, và khối lượng cố định Đây là giai đoạn quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của viên nén, bao gồm độ bền cơ học, độ rã, và hàm lượng dược chất trong từng viên Công đoạn này bao gồm chọn khuôn và chày phù hợp với kích thước và hình dạng viên yêu cầu (hình tròn, oval, hoặc viên chữ) Hỗn hợp hạt từ phễu cấp liệu được đưa vào khuôn qua máng dẫn Chày trên và chày dưới đồng thời tác động lực nén để định hình viên nén, lực nén phải được kiểm soát chính xác để đảm bảo độ bền cơ học mà không làm ảnh hưởng đến tính chất hòa tan của viên Viên sau khi nén được đẩy

ra khỏi khuôn và chuyển sang băng tải hoặc khay thu gom Trong quá trình dập viên, lấy mẫu để kiểm tra các thông số: khối lượng viên phải đảm bảo độ đồng đều khối lượng, độ dày và đường kính viên phù hợp với tiêu chuẩn kỹ thuật, độ bền viên đảm bảo viên không

bị vỡ hoặc mẻ trong quá trình đóng gói và vận chuyển

● Công đoạn 8: Bao phim

Công đoạn này được coi là bước xử lý bề mặt viên nén nhằm tạo lớp phủ bảo vệ, cải thiện thẩm mỹ và điều chỉnh tính chất sinh học của viên (nếu cần) Lớp bao phim thường chứa các polymer và tá dược phù hợp, giúp bảo vệ dược chất khỏi tác động của môi trường

và cải thiện trải nghiệm sử dụng Đầu tiên, ta cần chuẩn bị viên nhân( viên nén ibuprofen

sau công đoạn dập viên) phải đạt độ cứng, độ bền mài mòn và không bị phá vỡ hoặc nứt Chuẩn bị dung dịch bao phim (polymer và các tá dược được hoà tan trong dung dịch đồng nhất, khuấy từ 30-60 phút) Tiến hành bao phim ta cần nạp viên nhân bằng cách đưa viên nhân vào thiết bị bao phim Phun dung dịch bao phim dưới dạng sương mịn lên bề mặt viên khi viên quay trong máy Tiến hành sấy khô sau mỗi lần phun, nhiệt độ sấy thường từ 40-60°C để tránh làm biến đổi dược chất Quá trình phun và sấy được lặp lại nhiều lần đến khi đạt độ dày và độ mịn lớp bao mong muốn Ta nhanh chóng làm nguội viên sau bao để tránh hiện tượng dính hoặc bong lớp phim Kiểm tra viên về mặt cảm quan và các thông số chất lượng

● Công đoạn 9: Đóng gói

Công đoạn đóng gói là bước cuối cùng trong quy trình sản xuất viên nén ibuprofen bằng phương pháp ướt, đảm bảo viên nén được bảo vệ, duy trì chất lượng trong suốt vòng đời sản phẩm, và đáp ứng yêu cầu lưu hành trên thị trường Đóng gói hoàn thiện sản phẩm viên nén ibuprofen, đảm bảo đáp ứng các tiêu chuẩn về chất lượng và an toàn, mang đến

sự tiện lợi và an tâm cho người sử dụng

1.1.3 Các thiết bị trong quy trình công nghệ

Thiết bị Chức năng Kích thước

Máy trộn Đảm bảo tính đồng đều về hàm lượng

hoạt chất, tăng hiệu suất nén viên, giảm khả năng phân lớp hoặc vỡ viên, đảm bảo độ bền

Đường kính: 1,3m Chiều cao: 0,85m

Máy nghiền làm

tơi Phá vỡ các khối hạt hoặc vón cục thành các hạt nhỏ hơn với kích thước đồng

đều, làm tăng khả năng chảy, phân rã của Ibuprofen

Đường kính: 0,7m Chiều cao: 2,05m

Máy sấy hạt Đảm bảo chất lượng hạt đạt tiêu chuẩn

về độ ẩm, giúp viên thuốc đạt độ bền cơ học, hoá học và khả năng giải phóng Ibuprofen đồng nhất Đồng thời hỗ trợ quá trình kiểm soát chất lượng, giảm thiểu rủi ro Ibuprofen không đạt yêu cầu

Đường kính: 1,9m Chiều cao: 2,8m

Máy xát hạt Đảm bảo kích thước hạt đồng nhất, cải

thiện hiệu suất và chất lượng viên nén, giảm thiểu hiện tượng phân lớp hoặc tắc nghẽn trong quá trình nén viên Ngoài ra máy xát hạt góp phần tăng cường tính đồng nhất và ổn định của sản phẩm

Đường kính: 0,6m Chiều cao: 0,8m

Máy dập viên Đảm bảo viên thuốc Ibuprofen có hình

dạng theo yêu cầu thiết kế, kiểm soát Chiều dài: 0,88m Chiều rộng: 0,75m

nguyên liệu nạp vào khuôn và áp lực nén

để tạo ra viên thuốc có khối lượng và hàm lượng hoạt chất giống nhau, tạo ra viên nén có độ cứng và độ bền thích hợp

Ngoài ra còn kiểm soát đặc tính giải phóng Ibuprofen theo đúng yêu cầu

Chiều cao: 1,7m

Máy đóng gói Không chỉ tối ưu hoá quy trình sản xuất

mà còn đảm bảo chất lượng và độ an toàn của viên nén Ibuprofen trước khi đến tay người tiêu dùng

Chiều dài: 1,5m Chiều rộng: 1,0m Chiều cao: 1,65m

II Quy trình cải tiến thuốc

Vì hiện nay Việt Nam vẫn chưa có quy trình sản xuất hóa chất cơ bản một cách hoàn chỉnh nên nhóm đề tài chọn hướng nhập thuốc thô và tinh chế bằng công nghệ để thu được thuốc có nồng độ và hàm lượng cao hơn cùng với đó là dạng thuốc hiệu quả tác dụng cao khi sử dụng

2.1 Dây chuyền cải tiến thuốc Ibuprofen bằng phản ứng màng enzyme:

2.1.1 Các phương pháp sản xuất

- Công nghệ sản xuất nhóm đề tài hướng tới là thay vì phải sản xuất thuốc từ những nguyên liệu thô Benzen, etylbenzen, phải phụ thuộc rất nhiều vào công nghệ sản xuất các hóa chất cơ bản của đất nước, thì quy trình này là nhập thành phẩm thuốc thô chưa qua tinh chế về và cải tiến tinh chế, thanh lọc lấy những dạng hoạt động chính của thuốc

cụ thể là (R)-ibuprofen

- Mục đích chính của việc tinh chế ra (R)-ibuprofen là vì trong các sản phẩm trên thị thường thường chứa cả 2 dạng đồng phân quang học (R)- và (S)-, mà tác dụng chủ yếu của thuốc sẽ đến từ đồng phân (R)- khi đã tinh chế và lọc ra được dạng đồng phân mong muốn thì việc sử dụng thuốc sẽ trở nên đa dạng hơn thay vì chỉ có thể dung nạp đường uống, thì có thể dung nạp bằng các đường khác như tiêm, khí dung, bên cạnh đó thuốc khi chứa hoạt chất chính ở dạng tinh khiết thì nồng độ sử dụng thuốc sẽ giảm, tác dụng thuốc sẽ kéo dài hơn,

2.1.2 Quy trình sản xuất Ibuprofen bằng phản ứng màng enzyme

Như vậy, trong quá trình sản xuất viên nén Ibuprofen gồm các công đoạn chính như: chuẩn bị nguyên liệu, cho các nguyên liệu phản ứng, tinh chế sản phẩm

● Công đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu

Công đoạn này gồm 2 quy trình chính là cho các nguyên liệu phản ứng với nhau bằng bình phản ứng hồi lưu

Sau đó sản phẩm sẽ đi qua bình lắng trung hòa có chứa NaOH để thu được sản phẩm tinh sạch nhất và ít dính tạp chất trong quá trình sản xuất

Cuối cùng sản phẩm sẽ đi qua các cột tách ẩm để thu được sản phẩm ở nồng độ cao nhất, tách đi các dung môi xuất hiện trong 2 quy trình trên

Sản phẩm cuối của công đoạn 1 sẽ là nguyên liệu đầu vào của công đoạn 2

+ Nguyên liệu đầu vào: (R,S)-ibuprofen acid, 2-ethoxyethanol

● Công đoạn 2: Phân giải bằng màng enzyme

Nguyên liệu sẽ được hòa tan với dung môi isooctan tại bể phản ứng gián đoạn hữu cơ

Sau khi phản ứng xong hỗn hợp sẽ được dẫn vào bể phản ứng màng enzyme, tại đây

sẽ xảy ra phản ứng để tách 2 dạng đồng phần (R)- và (S)- ra khỏi nhau

Đồng phân (R)- sẽ đi qua bể phản ứng thủy phân còn đồng phân (S)- sẽ quay lại bể phản ứng hữu cơ để thực hiện phản ứng racem hóa chuyển dạng đồng phân (S)- về (R)- và quay lại bể phản ứng màng enzyme để tiếp tục tách

Quá trình sẽ lặp đi lặp lại đến khi thu được lượng đồng phân (R)- cao nhất

● Công đoạn 3: Tinh chế sản phẩm

Tại công đoạn này sẽ thực hiện lần lượt qua 2 lò để thu được sản phẩm có nồng độ cao nhất

Lò bay hơi chân không giúp tách sản phẩm khỏi các dung môi, tăng nồng độ sản phẩm lên cao nhất

Lò kết tinh sẽ làm lạnh sản phẩm đến điểm kết tinh tinh thể, thu được sản

phẩm ở dạng rắn là thuốc đầu cuối chúng ta mong muốn thu được

2.1.3 Các thiết bị trong quy trình công nghệ

Thiết bị Chức năng Kích thước

Bể phản ứng gián đoạn Nơi diễn ra các phản ứng hóa học,

giúp các tác chất phản ứng đều với nhau để tạo ra sản phẩm với nồng

độ cao nhất

Đường kính: 1,5m Cao: 2,5m

Bể lắng trung hoà Có chức năng quan trọng như loại

bỏ tạp chất, điều chỉnh pH, ngưng kết các chất không mong muốn và cải thiện độ đồng nhất của hỗn hợp

Đường kính: 1,2m Cao: 1,8m

Cột khử ẩm Loại bỏ độ ẩm dư thừa, cải thiện

tính chất cơ lý của hạt và ngăn ngừa sự phát triển của vi sinh vật

Đường kính: 1,0m Cao: 4,0m

Bể chứa Lưu trữ dung dịch kết dính, duy trì

sự liên tục trong sản xuất Đường kính: 1,2m Cao: 2,0m

Bể phản ứng màng

Enzyme

chức năng bao gồm tổng hợp dược chất hoặc chuyển hóa tiền chất bằng enzym nhưng không làm ảnh hưởng đến quy trình

Đường kính: 1,5m Cao: 2,0m

Bể phản ứng liên tục (hữu

cơ) Nơi hòa tan dung môi hữu cơ với tác chất, thực hiện phản ứng hóa

học để tạo ra sản phẩm cần cho

Đường kính: 1,5m Cao: 2,5m

quy trình tiếp theo

Bể phản ứng liên tục

(Nước) Nơi hòa tan dung môi hữu cơ với tác chất, thực hiện phản ứng hóa

học để tạo ra sản phẩm cần cho quy trình tiếp theo

Đường kính: 1,5m Cao: 2,5m

Lò bay hơi chân không Có nhiệm vụ quan trọng trong việc

loại bỏ dung môi, bảo vệ chất lượng ibuprofen, kiểm soát độ ẩm

Đường kính: 1,5m Cao: 4,5m

Lò kết tinh Tạo tinh thể hoạt chất, kiểm soát

kích thước tinh thể, tăng cường tính chất vật lí của dược phẩm đồng thời loại bỏ tạp chất

Đường kính: 1,5m Cao: 2,0m

Chương 3: Thiết bị lò bay hơi chân không

có điểm sôi cao và tránh phân hủy các chất nhạy cảm với nhiệt

- Với thiết bị bay hơi chân không này sử dụng khả năng trao đổi nhiệt đối lưu để thực hiện quá trình bay hơi nhằm tách hai cấu tử với chênh lệch về nhiệt độ bay hơi của hai pha

1 Ưu điểm và nhược điểm của thiết bị lò bay hơi chân không:

- Ưu điểm:

+ Hiệu suất lớn: thiết bị chân không có thể làm bốc hơi một lượng nước lớn trong một khoảng thời gian dài mà không làm ảnh hưởng đến tác chất hay hoạt chất mong muốn

+ Tính linh động cao, có thể sử dụng thiết bị đó để thực hiện các phản ứng khác nhau tạo ra các sản phẩm khác nhau

+ Có khả năng điều chỉnh tốc độ bay hơi của các cấu tử thông qua sự thay đổi về áp suất bên trong buồng phản ứng

+ Đạt được độ tinh khiết cao của sản phẩm đầu ra do có khống chế về thời gian và áp suất nhằm giúp phân tách tốt các cấu tử

+ Làm từ vật liệu cao cấp giúp chống ăn mòn

+ Làm giảm nhiệt độ cần phải cung cấp cho quá trình bay hơi dẫn đến tiết kiệm được nguồn nguyên liệu và nhiệt năng phải cung cấp cũng như chi phí

- Nhược điểm:

+ Phải đầu tư chi phí ban đầu cao do yêu cầu về thiết kế, kích thước, lắp đặt của thiết

bị có phù hợp với sản phẩm hoặc phản ứng trong quy trình sản xuất

+ Khó vệ sinh khi phải tiếp cận qua không gian hẹp của manhole, có khả năng tạo cặn hoặc tắc nghẽn nếu thực hiện không đúng thao tác quy trình hay điều chỉnh điều kiện phản ứng không phù hợp

+ Phần bọc cao su giữ áp của manhole cần phải thay định kỳ để đảm bảo không bị rò

rỉ áp suất