Tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyện

Tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyệnTính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25μg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyện

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐINH VIỆT ĐỨC

TÍNH AN TOÀN, TÍNH SINH MIỄN DỊCH VÀ HIỆU LỰC BẢO VỆ CỦA VẮC XIN NANOCOVAX LIỀU 25µG PHÒNG COVID-19 TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Phạm Ngọc Hùng

2 TS Hoàng Xuân Sử

Phản biện 1: GS.TS Phạm Văn Thức

Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Thị Thùy Dương

Phản biện 3: GS TS Nguyễn Đăng Hiền

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại Học viện Quân y vào:

hồi: … giờ … ngày … tháng … năm 2024

Có thể tìm hiểu luận án tại:

1 Thư viện Quốc gia

2 Thư viện Học viện Quân y

ĐẶT VẤN ĐỀ

COVID-19 là bệnh truyền nhiễm đường hô hấp cấp tính gây ra bởi SARS-CoV-2, được phát hiện lần đầu tiên ở Vũ Hán, Hồ Bắc, Trung Quốc, sau đó bệnh đã lây nhiễm ra toàn thế giới Nhiều loại vắc xin đã được cấp phép và đưa vào sử dụng để giảm tỷ lệ mắc bệnh

và tử vong liên quan đến COVID-19 như: Pfizer (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273), Janssen, AstraZeneca, Sinopharm, Sinovac, Bharat Biotech (Covaxin) và Novavax (NVXNC-CoV2373) Tại Việt Nam, công ty Nanogen đã sử dụng công nghệ DNA tái tổ hợp

để sản xuất vắc xin phòng COVID-19 Kết quả tiền lâm sàng đã chứng minh an toàn và hiệu lực gây miễn dịch của vắc xin Nanocovax trên động vật

Để tiến tới sản xuất với số lượng lớn nhằm triển khai việc đưa vắc xin vào sử dụng trong cộng đồng chúng tôi đã tiến hành thực

hiện đề tài đánh giá “Tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực

bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25µg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyện”

Mục tiêu nghiên cứu

(1) Đánh giá tính an toàn của vắc xin Nanocovax liều 25µg phòng COVID-19, tiêm bắp 2 mũi cách nhau 28 ngày ở người Việt Nam từ 18 tuổi

(2) Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Nanocovax liều 25µg phòng COVID-19, tiêm bắp 2 mũi cách nhau 28 ngày ở người Việt Nam từ 18 tuổi

(3) Đánh giá hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax liều 25µg phòng COVID-19, tiêm bắp 2 mũi cách nhau 28 ngày ở người Việt Nam từ 18 tuổi

2 Những đóng góp mới của đề tài

Nghiên cứu của chúng tôi đã cung cấp dữ liệu về thử nghiệm lâm sàng vắc xin Nanocovax liều 25µg phòng COVID-19 trên người Việt Nam tình nguyện từ 18 tuổi trở lên Kết quả nghiên cứu cho thấy vắc xin an toàn, không có trường hợp nào tử vong liên quan đến vắc xin nghiên cứu Vắc xin có tính sinh miễn dịch trên người tình nguyện Vắc xin đạt yêu cầu hiệu lực bảo vệ

3 Cấu trúc luận án: Luận án dài 149 trang Đặt vấn đề: 2 trang;

tổng quan: 40 trang; đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 28 trang; kết quả nghiên cứu: 43 trang; bàn luận: 32 trang; kết luận và kiến nghị: 4 trang Luận án có 41 bảng và 11 hình Tài liệu tham

khảo có 159: 06 tiếng Việt và 153 tiếng Anh

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ học bệnh COVID-19

1.1.1 Mầm bệnh

SARS-CoV-2 thuộc chi Betacoronavirus, phân họ

Orthocoronavirinae trong họ Coronaviridae và bộ Nidovirales Là

một loại vi rút có vỏ bọc hình cầu hoặc đa hình, đường kính 140nm và các gai trên lớp vỏ lồi ra từ 9 đến 12nm, khiến vi rút trông giống như vầng hào quang mặt trời

60-Bộ gen SARS-CoV-2 chứa RNA dương sợi đơn, kích thước khoảng 29,9 kb, mã hóa 9.860 axit amin Vi rút có 4 protein cấu trúc chính, bao gồm: Protein S,Protein E, Protein N vàprotein M

1.1.2 Nguồn truyền nhiễm

- Động vật: hiện nay vẫn chưa xác định được vật chủ chính đầu tiên hoặc động vật trung gian để SARS-CoV-2 lan truyền sang người

- Người bệnh: bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 là nguồn lây nhiễm chính, tạo ra một lượng lớn vi rút ở đường hô hấp trên

1.1.3 Đường lây truyền

Lây truyền qua đường giọt bắn, tiếp xúc và không khí

1.1.4 Khả năng gây bệnh

Mọi chủng tộc và lứa tuổi đều dễ mắc bệnh Trẻ em và thanh thiếu niên có sự nhạy cảm với SARS-CoV-2 thấp hơn khi tiếp xúc bị nhiễm bệnh so với người lớn Người lớn tuổi kèm các bệnh kết hợp như bệnh tim, tăng huyết áp, đái tháo đường… dễ mắc COVID-19 và các triệu chứng bệnh nặng, nghiêm trọng

1.2 Đáp ứng miễn dịch đối với nhiễm SARS-CoV-2

1.2.1 Đáp ứng miễn dịch tự nhiên

Khi phát hiện sự xâm nhập của SARS-CoV-2, hệ thống miễn dịch của vật chủ sẽ kích hoạt để ngăn chặn vi rút lây lan sang tế bào chủ khác và tiêu diệt vi rút Là tuyến phòng thủ đầu tiên, hệ thống miễn dịch tự nhiên nhận biết và phản ứng nhanh chóng với epitope

bề mặt vi rút, thông qua các thụ thể nhận biết mầm bệnh có trên bề mặt tế bào miễn dịch Các tế bào miễn dịch tự nhiên bao gồm: bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, tế bào giết tự nhiên,

tế bào bạch huyết bẩm sinh và các tế bào đuôi gai

1.2.2 Đáp ứng miễn dịch thích ứng

- Miễn dịch dịch thể: sau khi nhiễm SARS-CoV-2, các kháng thể IgM, IgG và IgA chống lại protein S và protein N được phát hiện trong khoảng từ 7 đến 12 ngày sau khi khởi phát triệu chứng ở khoảng 50% bệnh nhân COVID-19 IgM được phát hiện trước IgG, sớm nhất vào ngày thứ 5 sau khởi bệnh, đạt đỉnh vào khoảng 2 - 5 tuần và giảm dần trong 3 - 5 tuần tiếp theo IgM giảm xuống mức thấp hoặc không thể phát hiện được vào khoảng 6 tuần sau khi bệnh

khởi phát IgG có thể đo được ở 50% người bệnh sau khoảng 10 ngày và đạt cực đại khoảng tuần thứ 3 đến tuần thứ 7 sau khi khởi phát triệu chứng, sau đó ổn định và tồn tại kéo dài ít nhất tám tuần

- Sau tiêm vắc xin phòng COVID-19 tùy vào công nghệ sản xuất mỗi loại vắc xin kháng thể do vắc xin gây ra chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2 tăng lên nhanh chóng sau liều vắc xin đầu tiên và đạt đỉnh trong vòng 4 đến 42 ngày sau liều thứ hai, trước khi bắt đầu suy yếu trong những tháng tiếp theo, thường là từ 3 đến 24 tuần

- Miễn dịch tế bào: phản ứng của tế bào T là hướng tới protein S Phần lớn tế bào T CD4 đặc hiệu SARS-CoV-2 biểu hiện đáp ứng Th1 chiếm ưu thế Tế bào T CD4, CD8 sẽ đạt đỉnh trong vòng 2 tuần

và vẫn có thể phát hiện được ở mức thấp trong 100 ngày theo dõi

1.3 Tình hình dịch COVID-19

1.3.1 Thế giới

COVID-19 xuất hiện ngày 31/12/2019 ở Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc Trong 11 tuần đầu tiên, dịch lan rộng tới khoảng 100 quốc gia, vùng lãnh thổ Du lịch là một trong những căn nguyên quan trọng làm lây lan dịch ra khắp thế giới Vào ngày 30 tháng 01 năm 2020, WHO thông báo COVID-19 là tình trạng khẩn cấp về y tế toàn cầu, sau đó tuyên bố là đại dịch toàn cầu ngày 11 tháng 03 năm

2020 Tính đến 26/05/2024, tổng cộng có hơn 775 triệu ca bệnh mắc COVID-19 với hơn 7,05 triệu trường hợp tử vong trên toàn thế giới

1.3.2 Tại Việt Nam

Dịch COVID-19 lan sang Việt Nam vào ngày 23/1/2020, sau đó trải qua 4 làn sóng dịch với thời gian, đặc điểm và tính chất khác nhau, gây nhiều hậu quả nặng nề Cuối năm 2021, biến thể Omicron tạo nên làn sóng lây nhiễm mới ở Việt Nam nhưng tỉ lệ tử vong lại thấp hơn nhiều so với làn sóng dịch trước Từ cuối tháng 4/2022 đến

hết năm 2022, xu hướng giảm tổng thể về số ca mắc hàng tuần, ca nặng và tử vong trên toàn quốc Tính từ đầu vụ dịch đến 31 tháng 5 năm 2023, Việt Nam có 11.612.608 ca bệnh xác định và hơn 43.200

ca tử vong trên toàn bộ lãnh thổ của 63 tỉnh/thành phố trên cả nước

1.4 Tình hình vắc xin phòng bệnh COVID-19 hiện nay

1.4.1.Các vắc xin COVID-19 trên Thế giới

Qua theo dõi của WHO, tính tới 30/03/2023, toàn cầu có 382 ứng cử viên vắc xin COVID-19 đang được nghiên cứu và phát triển, trong đó 199 vắc xin đang trong giai đoạn tiền lâm sàng và 183 vắc xin đang trong quá trình đánh giá lâm sàng Trong số các vắc xin này, 13 vắc xin đã được WHO đưa vào danh mục sử dụng trong trường hợp khẩn cấp, gồm có: 2 vắc xin mRNA là BNT162b2 của Pfizer-BioNTech và mRNA-1273 của Moderna; 4 vắc xin véc-tơ vi rút là AZD1222 của AstraZeneca, Covishield của Viện huyết thanh

Ấn Độ, Ad26.COV2.S của Janssen và Convidecia của Công ty tập đoàn Biotec quốc gia Trung Quốc; 3 vắc xin bất hoạt là Vero Cells của Sinopharm, CoronaVac của Sinovac và Covaxin của Brahat Biotech; 4 vắc xin tiểu đơn vị là NVX-CoV2373 của Novavax,

Covovax của Viện huyết thanh Ấn Độ, GBP510 của SK Bioscience

1.4.2 Tại Việt Nam

Hiện nay, có 04 vắc xin phòng COVID-19 đã và đang triển khai các thử nghiệm lâm sàng, bao gồm: vắc xin Nanocovax sử dụng công nghệ tái tổ hợp của Công ty CPCNSH Dược Nanogen; vắc xin Covivac (NDV-HXP-S) của Viện Vắc xin và Sinh phẩm y tế (IVAC); vắc xin ARCT-154 của tập đoàn Arcturus Therapeutics của Hoa Kỳ chuyển giao công nghệ cho Công ty CPCNSH VinBioCare (Tập đoàn VinGroup); vắc xin S-268019 do tập đoàn Shionogi Nhật Bản nghiên cứu và phát triển

1.5 Kỹ thuật xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin phòng COVID-19

- Miễn dịch dòng chảy (Lateral flow immunoassays - LFIA)

- Miễn dịch hoá phát quang (Chemiluminescent immunoassays - CLIA)

- Miễn dịch hấp phụ gắn enzyme (Enzyme-linked Immunosorbent assay - ELISA)

- Trung hoà giảm đám hoại tử (Plaque Reduction Neutralization Tests - PRNT)

- Trung hoà thay thế vi rút (Surrogate Virus Neutralization Test - sVNT)

- ELISpot và đo lưu lượng tế bào

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

Từ đủ 18 tuổi ở tại thời điểm sàng lọc Đối tượng trong độ tuổi có khả năng mang thai phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả Có khả năng và sẵn sàng tham gia toàn bộ các hoạt động trong quy trình nghiên cứu Ký bản chấp thuận tham gia nghiên cứu Các đối tượng nhiễm HIV, HBV, HCV cần có hồ sơ sức khoẻ, xác định là ổn định trong 06 tháng trước sàng lọc

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Mắc bệnh mạn tính không ổn định trong 04 tuần trước sàng lọc, gồm: đang nằm viện, suy giảm chức năng cơ quan độ 3, 4 Đã tiêm bất kỳ vắc xin sống giảm độc lực trong vòng 4 tuần hoặc bất kỳ vắc xin nào khác trong vòng 2 tuần trước ngày tiêm mũi 1 Đang hoặc có

kế hoạch tham gia thử nghiệm COVID-19 nào Đã tiêm hoặc có kế hoạch tiêm bất kỳ vắc xin phòng COVID-19 nào Đã hoặc có kế hoạch tham gia vào bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào trước sàng lọc

45 ngày Tiền sử mắc COVID-19, được xác định RT-PCR (+) ở bất

kỳ thời điểm nào trước khi sàng lọc Tiền sử phản ứng phản vệ với bất kỳ nguyên nhân nào, tiền sử dị ứng với bất kỳ thành phần nào của vắc xin Bất kỳ trạng thái ức chế miễn dịch hoặc suy giảm miễn dịch

đã được xác nhận hoặc nghi ngờ Hiện đang mắc hoặc đang điều trị ung thư Tiền sử rối loạn đông/cầm máu Phụ nữ có thai và đang cho con bú hoặc có dự kiến có thai trong thời gian nghiên cứu Tiền sử có hội chứng Guillain – Barre

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Hà Nội, Hưng Yên, Long An và Tiền Giang

- Thời gian nghiên cứu: từ 12/2020 – 12/2021

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu

* Nghiên cứu thực hiện theo 3 giai đoạn trong đó ý nghĩa và cỡ mẫu của từng giai đoạn được thực hiện theo Điều 9 phụ lục 1 Thông tư 29/2018/TT-BYT; Quyết định 3659/QĐ-BYT và theo Điều 10 phụ lục Thông tư 10/2020/TT-BYT

* Cỡ mẫu phân tích hiệu lực bảo vệ (Vaccine Efficacy: VE) được tính toán dựa trên kiểm định giả thuyết vô hiệu (H0) cho rằng hiệu quả của vắc xin Nanocovax là 50% hoặc thấp hơn.

Với lực thống kê 80% để phát hiện hiệu lực của vắc xin ít nhất 75% giảm nguy cơ mắc COVID-19 để bác bỏ giả thuyết nghiên cứu H0:

VE ≤ 50% Với sai số loại 1 là 0,025 Tỷ lệ mắc giả định của nhóm giả dược 0,1% Áp dụng các thông số vào phần mềm R tính toán cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 10.050 người Nghiên cứu dự trù số lượng đối tượng rút khỏi nghiên cứu là 8% Do vậy cần tuyển chọn 13.000 đối tượng Thực tế đã thu tuyển được 13.006 đối tượng

* Cỡ mẫu đánh giá miễn dịch được tính toán dựa trên kiểm định giả thuyết chính của nghiên cứu là tỷ lệ đối tượng có chuyển đổi huyết thanh tại ngày 14 sau tiêm mũi 2 Nanocovax cao hơn ít nhất 70% so với giả dược

H0: Tỷ lệ đáp ứng AntiS-IgG tại D42 (nồng độ AntiS-IgG tăng ít nhất 4 lần tại D42 so với trước nghiên cứu) không vượt trội hơn so với Giả dược với giá trị biên vượt trội hơn là 70%

Ha: Tỷ lệ đáp ứng AntiS-IgG tại D42 (nồng độ AntiS-IgG tăng ít nhất 4 lần tại D42 so với trước nghiên cứu) vượt trội hơn so với Giả dược với giá trị biên vượt trội hơn là 70%

Công thức tính cỡ mẫu cho AntiS-IgG

𝒏𝟐= 𝒓𝒏𝟏=𝟏

𝟐𝒏𝟏Với ước tính tỷ lệ đáp ứng IgG trong nhóm VXNC là 76%, sai

số alpha (loại I) trong kiểm định một bên là 0,025, sai số beta (loại II) là 0,2 (tương ứng với lực thống kê 80%), giá trị biên vượt trội hơn

là 70%, và tỷ lệ đáp ứng trong nhóm giả dược là 0% Đưa vào phần mềm tính, cần 801 đối tượng thu thập mẫu máu Dự trù 7% mất dấu theo dõi là, do vậy cần 857 đối tượng nghiên cứu thu thập mẫu máu

để xét nghiệm AntiS-IgG Thực tế có 20 đối tượng nhóm A và 1.243 đối tượng nhóm B, C1 thu thập mẫu máu để đánh giá

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Giai đoạn 1 (Gđ1): thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, không đối chứng Giai đoạn 2 (Gđ2), giai đoạn 3 (Gđ3): thử nghiệm lâm sàng đa trung

tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với giả dược

2.2.3 Vật liệu nghiên cứu

Sản phẩm nghiên cứu (SPNC): vắc xin Nanocovax 25µg (VXNC)

hoặc Giả dược (tá chất nhôm Al(OH)3)

2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu theo từng giai đoạn (nhóm )nghiên cứu

Nghiên cứu đã sàng lọc 16.235 người tình nguyện, lựa chọn vào nghiên cứu được 13.266 đối tượng, phân vào 4 nhóm

Nhóm A (mục tiêu 1 - đánh giá sơ bộ tính an toàn toàn và tính sinh miễn dịch): khám và tuyển chọn 20 người vào nghiên cứu Nhóm B (mục tiêu 1, 2 - đánh giá tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực của VXNC so sánh với giả dược): lựa chọn vào nghiên cứu 240 đối tượng, phân mã ngẫu nhiên vào nhóm tiêm VXNC hoặc giả dược theo khối 3 với tỷ lệ 2:1 (2 đối tượng tiêm VXNC và 1 đối tượng tiêm giả dược)

Nhóm C được tách thành 2 phần Nhóm C1 (mục tiêu đánh giá tính an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu lực của VXNC): thực hiện

trên 1.004 đối tượng Tỷ lệ giữa nhóm tiêm VXNC hoặc giả dược theo khối 7 với tỷ lệ 6:1 (6 đối tượng tiêm VXNC và 1 đối tượng tiêm giả dược) Tiếp theo, nhóm C2 (đánh giá tính an toàn, theo dõi

và đánh giá hiệu lực của VXNC) với số 12.002 đối tượng Tỷ lệ giữa nhóm tiêm VXNC hoặc giả dược theo khối 3 với tỷ lệ 2:1 (2 đối tượng tiêm VXNC và 1 đối tượng tiêm giả dược)

2.2.5 Tiến trình thực hiện nghiên cứu

Sàng lọc: trước tiêm vắc xin một ngày, lấy máu lần thứ nhất (ngày 0 – D0) để định lượng nồng độ kháng thể IgG kháng protein S

(AntiS-IgG) của SARS-CoV-2 “nền” trước khi tiêm vắc xin

Tiêm bắp 2 mũi SPNC cách nhau 28 ngày (ngày 0 và ngày 28), theo dõi an toàn thông qua các biến cố bất lợi (AE) trong dự kiến tại chỗ, toàn thân xảy ra trong vòng 60 phút, 7 ngày sau mỗi mũi tiêm

AE ngoài dự kiến, AE ngoài dự kiến cần thăm khám y tế (MAAE),

AE nghiêm trọng (SAE); xét nghiệm cận lâm sàng

Theo dõi tính sinh miễn dịch qua xét nghiệm tại mỗi thời điểm sau tiêm, bao gồm các xét nghiệm: nồng độ AntiS-IgG, hoạt tính trung hoà thay thế vi rút (Surrogate Virus Neutrolization Test: sVNT) và phản ứng trung hòa giảm 50% đám hoại tử (PRNT50) Đánh giá hiệu lực bảo vệ, theo dõi toàn bộ đối tượng trong suốt thời gian nghiên cứu từ 15/12/2020 đến 17/12/2021

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Đánh giá an toàn

- Tỷ lệ và mức độ AE tại chỗ, toàn thân trong dự kiến sau mỗi mũi tiêm SPNC ở thời điểm 60 phút, 7 ngày sau tiêm

- Tỷ lệ, mức độ AEs ngoài dự kiến trong thời gian nghiên cứu

- Tỷ lệ SAEs, tỷ lệ và mức độ MAAE trong thời gian nghiên cứu + Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi được tính theo công thức:

Tỷ lệ AE = - x 100%

+ Mức độ nghiêm trọng AE được ghi nhận và đánh giá theo hướng

dẫn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng vắc xin phòng bệnh của FDA

+ Đánh giá AE theo mức độ liên quan với SPNC: chắc chắn, nhiều

khả năng, có thể, ít và không liên quan

2.3.2 Đánh giá tính sinh miễn dịch

- Kết quả định lượng nồng độ AntiS-IgG: Trung bình nhân nồng độ

kháng thể IgG (GMC), mức tăng trung bình nhân nồng độ AntiS-IgG

(GMFR), tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh

- Kết quả hoạt tính trung hoà thay thế vi rút ( sVNT)

- Kết quả xét nghiệm định lượng hiệu giá kháng thể trung hoà

SARS-CoV-2 sống bằng PRNT50 dựa trên nuôi cấy tế bào

2.3.3 Đánh giá hiệu lực bảo vệ

Trong nghiên cứu, đánh giá hiệu lực bảo vệ (VE) của vắc xin

Nanocovax 25µg dựa trên số ca mắc COVID-19 có triệu chứng lâm

sàng ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào và được xác nhận về mặt vi

rút học (RT-PCR (+) dịch tỵ hầu), xảy ra sau 14 ngày (từ ngày 15)

sau tiêm mũi 2, so với giả dược, theo thời điểm phân tích thống kê,

đạt số ca mắc, trên 13.246 người tình nguyện được theo dõi

Hiệu lực của vắc xin (VE) được định nghĩa là phần trăm số

người giảm tỷ lệ nhiễm bệnh trên tổng số người được tiêm chủng

Cho rằng rủi ro tương đối là RR, tỷ lệ mắc bệnh trong số các đối

tượng tiêm giả dược là Ip và trong số các đối tượng đã tiêm VXNC

là Iv, VE được tính như sau:

VE (%) = (1-RR) × 100 = (1- Iv/Ip) × 100 = [(Ip-Iv)/Ip] × 100

Số người tiêm vắc xin có biến cố bất lợi Tổng số người tiêm vắc xin