CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA VẤN ĐỀ
Sơ lược về phản ứng cộng A N
1.1 Cấu trúc của nhóm carbonyl
Nhóm carbonyl bao gồm một nguyên tử carbon liên kết với nguyên tử oxygen qua một liên kết đôi C=O, cùng với hai liên kết khác với hydrogen hoặc các nhóm thế khác Carbon trong nhóm carbonyl có cấu trúc lai hóa sp2, tạo thành hình dạng tam giác phẳng với góc liên kết khoảng 120 độ Liên kết p được hình thành từ sự xen phủ bên của hai orbital p của các nguyên tử.
Trong các hợp chất đơn chức carbonyl với gốc hydrocarbon gọi là các aldehyde (có nhóm -CH=O) hoặc các ketone (có nhóm >C=O).
Nhóm carbonyl có tính phân cực mạnh, với điện tích dương tập trung trên nguyên tử carbon và điện tích âm trên nguyên tử oxygen Các công thức cộng hưởng cho thấy nguyên tử carbon trong nhóm C=O mang một phần điện tích dương (d+), điều này chứng tỏ tính chất phân cực của nhóm carbonyl.
Mật độ electron trong nguyên tử carbon tạo ra tính electrophile, khiến nó dễ dàng tương tác với các nucleophile, từ đó thúc đẩy phản ứng cộng nucleophile diễn ra thuận lợi.
1.2 Khả năng phản ứng cộng nucleophile
Các nhóm thế có khả năng ảnh hưởng đến khả năng cộng nucleophile của nhóm carbonyl (C=O) Các nhóm đẩy electron sẽ làm tăng mật độ electron tại carbon, dẫn đến việc giảm tính electrophile, từ đó làm giảm khả năng phản ứng cộng nucleophile.
Các nhóm rút electron làm giảm mật độ electron trên nguyên tử carbon, dẫn đến việc carbon trở nên dương điện hơn Điều này làm tăng tính electrophile của carbon và khả năng cộng nucleophile cũng tăng theo.
Các nhóm thế như phenyl và allyl có khả năng liên hợp với nhóm carbonyl, điều này làm giảm điện tích và dẫn đến khả năng phản ứng cộng nucleophile cũng giảm.
Phản ứng cộng nucleophile bị ảnh hưởng bởi lập thể của nhóm thế, với các nhóm thế cồng kềnh có xu hướng cản trở sự tiếp cận của nucleophile tới carbon của nhóm C=O Do đó, khả năng phản ứng sẽ giảm khi nhóm thế trở nên lớn hơn.
Ngoài ra, môi trường cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng cộng nucleophile.
Cụ thể là, môi trường acid phản ứng cộng nucleophile dễ xảy ra hơn. download by : skknchat@gmail.com
1.3 Cơ chế chung của phản ứng cộng nucleophile
Phản ứng A N, viết tắt của Addition of nucleophile, đề cập đến quá trình cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl Trong phản ứng này, nguyên tử carbon chuyển từ lai hoá sp2 sang lai hoá sp3.
1.3.2 Phản ứng A N trong môi trường base
1.3.3 Phản ứng A N trong môi trường axit
Trong môi trường acid, tính electrophile của hợp chất carbonyl tăng mạnh do sự proton hoá oxygen làm tăng mật độ điện tích dương.
1.3.4 Phản download ứngA N liên hợp by : skknchat@gmail.com
Một carbonyl liên hợp có sự tồn tại của công thức cộng hưởng, dẫn đến sự hình thành hai trung tâm tích điện dương (+), tương ứng với hai vị trí phản ứng.
Khi nucleophile được cộng vào một ketone liên hợp, có hai vị trí mà nucleophile có thể tác động: vị trí trực tiếp tại nhóm C=O (cộng 1,2) và vị trí liên hợp với nó (cộng liên hợp, hay còn gọi là cộng 1,4).
Trong đó, ta có đặc điểm của từng sản phẩm như sau:
+ Sản phẩm cộng 1,2 là sản phẩm bền động học nên ưu tiên khi tác nhân nucleophile rất mạnh (như tác nhân cơ magnesium, LiAlH 4 , BuLi …) và carbonyl hoạt động.
Sản phẩm cộng 1,4 là lựa chọn bền nhiệt động khi sử dụng các nucleophile yếu như R2CuLi, cyanide R-CN, và amine, trong khi carbonyl kém hoạt động Điều này xảy ra vì các nucleophile mạnh và hợp chất carbonyl hoạt động cao sẽ tạo sản phẩm cộng 1,2 nhanh chóng, thuận lợi về mặt động học Ngược lại, với nucleophile yếu hơn hoặc carbonyl kém hoạt động, phản ứng diễn ra chậm và ưu tiên tạo ra sản phẩm bền nhiệt động, tức là cộng 1,4.
Sau đây là các nucleophile tiêu biểu có thể tham gia phản ứng A N với hợp chất carbonyl. download by : skknchat@gmail.com
Một số phản ứng A N tiêu biểu
Đề tài này trình bày phản ứng A N của các tác nhân nucleophile tiêu biểu như H2O, rượu, HCl, HCN, acetylide, tác nhân Grignard, hydride, amine hoặc amoniac, ylide và peroxyacid Bên cạnh đó, một phản ứng ngưng tụ cũng mang bản chất của phản ứng cộng.
A N , nhưng vì thuộc lĩnh vực rộng hơn nên sẽ không được đề cập trong đề tài này.
Các hợp chất carbonyl có thể cộng nước để hình thành hydrate.
Trong dung môi nước, aldehyde và ketone luôn duy trì một cân bằng giữa dạng tự do và dạng hydrate Tỉ lệ giữa các dạng này phụ thuộc vào từng loại aldehyde hoặc ketone Chẳng hạn, formaldehyde trong nước có hơn 99% ở dạng hydrate, trong khi acetone chỉ có 0.1% tồn tại dưới dạng hydrate.
Phản ứng cộng nước diễn ra kể cả trong môi trường base hay môi trường acid.
* Trong môi trường acid: download by : skknchat@gmail.com
2.2.1 Cơ chế phản ứng cộng alcohol
Khi xúc tác acid được thêm vào, hợp chất carbonyl phản ứng với alcohol để tạo thành acetal Quá trình này bắt đầu bằng việc hợp chất carbonyl cộng với alcohol lần đầu, tạo ra hemiacetal, trong đó có nhóm -OH và nhóm -OR gắn trên cùng một carbon Sau đó, phản ứng tiếp tục diễn ra lần thứ hai, dẫn đến hình thành acetal với hai nhóm -OR gắn trên cùng một carbon.
Trong nhiều trường hợp, hemiacetal mạch hở khó cô lập do tính kém bền Tuy nhiên, một số hemiacetal, đặc biệt là các dạng vòng 5 hoặc 6 cạnh, lại rất bền vững Chẳng hạn, glucose chủ yếu tồn tại dưới dạng vòng 6 cạnh nhờ vào sự hình thành hemiacetal bền vững.
2.2.2 Phản ứng cộng diol trong bảo vệ nhóm chức carbonyl
Một số diol (tức là hợp chất có chứa hai nhóm -OH) có thể hình thành các acetal vòng với các hợp chất carbonyl. download by : skknchat@gmail.com
Chiều nghịch của phản ứng acetal có thể thực hiện bằng cách cho acetal tác dụng với dung dịch acid Để đảm bảo phản ứng diễn ra thuận lợi, thường sử dụng diol với một lượng dư.
Acetal kém bền và dễ bị thuỷ giải trong môi trường acid nhưng lại bền trong môi trường base.
Không phản ứng là một đặc điểm quan trọng trong việc bảo vệ nhóm chức carbonyl bằng cách tạo thành acetal bền thông qua diol Cụ thể, nhóm C=O được acetal hoá để bảo vệ khỏi các phản ứng không mong muốn trong môi trường kiềm Cuối cùng, để mở khoá bảo vệ, acetal sẽ được thuỷ giải trong môi trường acid, từ đó phục hồi lại nhóm C=O ban đầu.
Để chuyển hoá hợp chất A thành hợp chất B, cần sử dụng tác nhân khử như LiAlH4 để khử nhóm ester thành alcohol Tuy nhiên, do nhóm chức ketone dễ bị khử hơn nhóm ester, cần phải bảo vệ nhóm ketone trước khi tiến hành Để bảo vệ nhóm ketone, ta hình thành một acetal, sau đó khử nhóm chức ester và cuối cùng thuỷ giải acetal để thu được hợp chất B mong muốn.
9 download by : skknchat@gmail.com
Hợp chất carbonyl tác dụng được với HCN tạo thành cyanohydrin.
HCN là một acid yếu với pK a khoảng 9, dẫn đến nồng độ ion cyanide thấp và tốc độ phản ứng chậm Do đó, để tăng tốc độ phản ứng hình thành cyanohydrin, thường bổ sung một lượng base liên hợp như KCN.
Cyanohydrin là một chất có vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, vì có thể chuyển nó thành các nhóm chức khác nhau.
Khi thuỷ phân cyanohydrin trong môi trường acid, có thể tạo ra a-hydroxy acid hoặc carboxylic acid với nối đôi liên hợp tùy thuộc vào điều kiện Ngoài ra, việc khử cyanohydrin bằng tác nhân khử như LiAlH4 cũng là một phương pháp để tổng hợp b-aminoalcohol.
Phản ứng Baeyer-Villiger, được phát hiện bởi Adolf von Baeyer và Victor Villiger vào năm 1899, là một quá trình oxi hóa quan trọng, chuyển đổi các hợp chất carbonyl thành ester hoặc acid tương ứng.
Peroxyacid, chẳng hạn như m-CPBA, được sử dụng làm tác nhân trong phản ứng này Cơ chế của phản ứng cho phép điều chế ester vòng hoặc lactone từ ketone vòng một cách hiệu quả.
Aldehyde hoặc ketone tham gia phản ứng Baeyer-Villiger có thể diễn ra theo hai hướng:
Tốc độ di chuyển của nhóm đến nguyên tử O quyết định hướng phản ứng, với tốc độ di chuyển nhanh hơn sẽ làm tăng ưu thế của phản ứng oxi hoá và tạo ra sản phẩm chính.
Ví dụ: download by : skknchat@gmail.com
Lập thể của phản ứng A N
Nhóm carbonyl cùng hai nhóm thế nằm trong một mặt phẳng, dẫn đến sự tác động của nucleophile từ hai phía đến carbon của nhóm C=O là đồng đều Do đó, tỷ lệ sản phẩm hình thành sẽ là 50:50.
Khi một hợp chất carbonyl có carbon bất đối được sử dụng, thực nghiệm cho thấy sự hình thành của cả sản phẩm chính và sản phẩm phụ Để lý giải hiện tượng này và dự đoán sản phẩm ưu thế trong phản ứng A N, hai lý thuyết Cram và mô hình Felkin-Anh cung cấp những giải pháp hữu ích.
Quy tắc Cram, được phát triển bởi Donald J Cram vào năm 1952, hướng dẫn cách xác định sản phẩm chính của phản ứng hóa học Theo quy tắc này, người ta sử dụng công thức Newmann cho hợp chất carbonyl với carbon bất đối, sắp xếp ba nhóm thế theo thứ tự kích thước: Lớn (L), Trung bình (M) và Nhỏ (S), trong đó nhóm L sẽ che khuất nhóm R.
Theo quy tắc này, nucleophile tác kích theo hướng vuông góc với nhóm C=O theo hướng của nhóm S, tức nhóm thế nhỏ nhất. download by : skknchat@gmail.com
Tuy nhiên quy tắc Cram chưa thể hiện chính xác đặc điểm của phản ứng A N :
Thứ nhất, cấu trúc mà Cram đưa ra khi nhóm L nằm che khuất nhóm R là cấu dạng không bền.
Theo các tính toán, góc tác kích của nucleophile trong sự xen phủ orbital là khoảng 107 độ, thay vì 90 độ như quy tắc Cram Để giải thích rõ hơn về đặc điểm của phản ứng này, các mô hình Felkin và Felkin-Anh đã được phát triển.
Mô hình Felkin-Anh, được phát triển bởi Nguyễn Trọng Anh dựa trên mô hình Felkin của Hugh Felkin, nhằm khắc phục hai điểm yếu chính của mô hình trước đó Mô hình này có thể được mô tả một cách đơn giản là nhóm lớn nhất cần phải cách xa đồng thời hai yếu tố O và nhóm.
R nhất, tức vuông góc với nhóm C=O trong hình chiếu Newmann Khi đó nucleophile tác kích sao cho thoả mãn các yếu tố sau:
+ Nucleophile tác kích phải theo góc Dunitz 107 0
+ Nucleophile tác kích từ phía ngược lại với nhóm thế lớn nhất.
Khi đó, nếu Nucleophile tác kích từ phía có nhóm thế nhỏ nhất thì cho sản phẩm chính Ngược lại sẽ định hướng tạo thành sản phẩm phụ.
Hợp chất (S)-C6H5-CH(CH3)-CH=O có thể được xác định với hai cấu dạng (I) và (II), trong đó nhóm lớn nằm xa nhất so với nguyên tử O và R Điều này cho phép nucleophile tương tác hiệu quả hơn trong phản ứng hóa học.
21 kích vào cấu dạng (I) sẽ đi qua nhóm thế nhỏ nhất, do đó cho sản phẩm chính Như vậy, hướng tác kích còn lại sẽ cho sản phẩm phụ.
Trong một số tình huống, phản ứng có thể diễn ra trái ngược với quy tắc Cram và mô hình Felkin-Anh, đặc biệt khi các tác nhân nucleophile chứa nguyên tố có khả năng tạo phức.
Trường hợp trái với mô hình Felkin-Anh xảy ra khi carbon a bất đối có chứa nhóm rút electron Trong tình huống này, nhóm rút electron ở vị trí anti so với nucleophile tác kích, thay vì ở vị trí nhóm lớn nhất như trong mô hình Felkin, dẫn đến sản phẩm trái với quy tắc thông thường.
CÁC VÍ DỤ MINH HOẠ
Câu 1 Xác định sản phẩm chính của các phản ứng sau: a) b) c) d) e) f) g) h) i) k) l) m) download by : skknchat@gmail.com
Câu Sản phẩm Giải thích
CH 3 MgBr cung cấp nucleophile dưới dạng a CH 3 - Bước thứ (2) nhằm chuyển -O - thành
Vì CH 3 OH dùng lượng dư nên aldehyde b chuyển thành sản phẩm là acetal.
NaBH 4 là tác nhân khử, cung cấp nucleophile c là H - Bước thứ (2) nhằm chuyển -O - thành
Phản ứng tạo acetal vòng bền trong môi trường d base.
Phản ứng cộng nucleophile CN - có mặt H + e nhằm proton hoá tạo nhóm – OH.
Phản ứng (1) tạo imine Tác nhân NaBH 3 CN f có vai trò khử nối đôi của imine, cho sản phẩm cuối cùng là amine.
Phản ứng giữa ketone và amine bậc II tạo g enamine.
Phản ứng (1) hình thành cyanohydrin Trong h môi trường acid, nhóm cyanide -CN chuyển thành nhóm -COOH.
Phản ứng Worff – Kishner cho sản phẩm là i alkane. k Phản ứng Wittig cho sản phẩm là alkene. download by : skknchat@gmail.com
Phản ứng khử bằng LiAlH 4 (là tác nhân cung cấp H - ) Bước thứ (2) nhằm chuyển -O - thành l -OH.
Phản ứng Baeyer – Villiger Vì tốc độ di chuyển của 2 0 > CH 3 nên sản phẩm chính ưu m tiên ở phía bên phải. download by : skknchat@gmail.com
Câu 2 Viết sơ đồ phản ứng hoàn thành các mục tiêu điều chế sau: a) b) c) d) e) f) g) h)
Câu Sơ đồ a download by : skknchat@gmail.com
27 b c d e f download by : skknchat@gmail.com
Câu 3 Viết cơ chế của các phản ứng sau: a) b) download by : skknchat@gmail.com
Câu Cơ chế a b download by : skknchat@gmail.com
Câu 4 Xác định cấu trúc của các chất A-I trong sơ đồ sau:
PHÂN TÍCH – ĐÁP ÁN download by : skknchat@gmail.com
Câu 5 Một aldehyde A quang hoạt có công thức phân tử C5H10O cho tác dụng với
MeMgI phản ứng với H3O+ tạo ra hai sản phẩm B và C, trong đó B chiếm tỷ lệ lớn hơn C Khi cho B và C tác dụng với HBr, ta thu được hai dẫn xuất bromide D và E có cùng công thức phân tử C6H13Br Các dẫn xuất bromide D và E lần lượt phản ứng với KOH đặc trong ethanol ở nhiệt độ cao, tạo ra hai alken đồng phân F và G với công thức phân tử C6H12 Quá trình ozon hóa F dẫn đến sản phẩm butanone và acetaldehyde.
Dùng công thức chiếu Newmann để biểu diễn cấu trúc các hợp chất A, B, C, D, E, F và G Giải thích sự hình thành các sản phẩm. download by : skknchat@gmail.com
PHÂN TÍCH – ĐÁP ÁN Định hướng công thức cấu tạo của các hợp chất:
- Vì A là aldehyde quang hoạt có công thức C 5 H 10 O nên A có công thức cấu tạo như sau:
- Từ aldehyde A 2.H 3 O alcohol B, C, nên B, C là đồng phân quang học có cùng công thức cấu tạo:
- Từ alcohol B, C dẫn xuất bromide D, E nên D, E là đồng phân quang học có cùng công thức cấu tạo:
- Khi ozone giải F, thu được butanone và acetaldehyde Suy ra F là alkene có công thức như sau: h
- Khi đó, G là đồng phân hình học (đồng phân E-Z) của F.
Xác định công thức Newmann của A, B, C, D, E: Để xác định B và C, ta dùng mô hình Felkin – Anh
HBr download by : skknchat@gmail.com
Câu 6 Hằng số cân bằng cho sự hình thành hydrate của acetone, acetophenone, benzophenone lần lượt là 1.4 10 3 , 6.6 10 7 và 1.6 10 7
- Hãy giải thích tại sao hằng số cân bằng đối với acetone lớn hơn acetophenone và acetophenone lớn hơn benzophenone.
- Khi so sánh với acetone thì hằng số cân bằng của acetophenone nhỏ hơn khoảng
Hằng số cân bằng của benzophenone chỉ nhỏ hơn acetophenone khoảng 4 lần, cho thấy nhóm phenyl thứ hai trong cấu trúc của benzophenone có ảnh hưởng rất ít đến hằng số này Điều này có thể được giải thích bởi cấu trúc hóa học của benzophenone, trong đó nhóm phenyl thứ hai không tạo ra sự thay đổi đáng kể trong khả năng phân cực của phân tử, từ đó ảnh hưởng đến hằng số cân bằng.
Từ bài ra, ta thu được các cân bằng như sau:
Ta thấy K 1 > K 2 > K 3 , điều đó được giải thích vào khả năng tham gia phản ứng A N của các ketone.
Nhóm phenyl có khả năng cộng hưởng với nhóm C=O, giúp giải tỏa điện tích dương trên carbon, dẫn đến sự giảm khả năng cộng nucleophile Trong khi đó, nhóm -CH3 cũng tạo hiệu ứng +I nhưng mức độ ảnh hưởng của nó kém hơn so với nhóm -C6H5.
Vì vậy khả năng phản ứng A N của acetone > acetonphenone > benzophenone, suy ra hằng số cân bằng của phản ứng hydrate hoá K 1 > K 2 > K 3
Trong nghiên cứu về benzophenone, chúng ta nhận thấy rằng K1 > K2, nhưng K2 chỉ lớn hơn K3 không nhiều Điều này có thể được giải thích bởi yếu tố lập thể, khi hai nhóm phenyl trong benzophenone tương tác đẩy lẫn nhau, khiến cả hai không thể đồng thời nằm trong mặt phẳng liên hợp với nhóm C=O Kết quả là khả năng giải tỏa điện tích dương của nhóm phenyl thứ hai bị giảm, dẫn đến việc nhóm phenyl này không ảnh hưởng nhiều đến khả năng tham gia phản ứng AN.
Câu 7 Dùng mô hình Felkin-Anh, xác định cấu trúc E và F Giải thích cho sự lựa chọn.
Sinh viên đã thực hiện tổng hợp hợp chất (III) trong phòng thí nghiệm và sau khi tinh chế, kết quả đo phổ IR cho thấy không có mũi hấp thu mạnh trong vùng 1730 cm-1 Điều này cho thấy tổng hợp không thành công, vì vùng hấp thu này thường chỉ ra sự hiện diện của nhóm carbonyl (C=O) trong hợp chất.
Hợp chất thu được không có nhóm C=O, vì không có mũi hấp thu mạnh trong vùng 1730 cm-1, cho thấy quá trình tổng hợp không thành công Nguyên nhân có thể do phản ứng nội phân tử của hợp chất (III) dẫn đến sự hình thành hemiacetal vòng bền vững.
Semicarbazide phản ứng với aldehyde hoặc ketone để tạo ra semicarbazone, trong đó chỉ có một nguyên tử N của semicarbazide hoạt động như nucleophile, tấn công vào nguyên tử carbon carbonyl.
Hãy xác định sản phẩm chủ yếu tạo thành là (1) hay (2) Giải thích.
Hai nguyên tử N liên kết với nhóm C=O vì có yếu tố cộng hưởng với nhóm C=O nên chúng mất đi tính nucleophile rất đáng kể. download by : skknchat@gmail.com
Như vậy nguyên tử nitrogen duy nhất không liên kết với nhóm C=O mang tính nucleophile mạnh nhất, tác dụng với aldehyde hoặc ketone cho sản phẩm (1).
Câu 10 Bệnh cây du Hà Lan là bệnh gây ra bởi một loại nấm từ một loại bọ cánh cứng.
Những con bọ cái thường phát ra pheromone để thu hút bọ đực, trong khi đó, bọ đực mang theo các loại nấm nguy hiểm Pheromone này chứa hợp chất multistriatin với cấu trúc đặc biệt.
Khi xử lý multistriatin bằng dung dịch acid loãng ở nhiệt độ phòng, sản phẩm thu được có công thức phân tử C10H20O3 và xuất hiện tín hiệu ở 1715 cm-1 trên phổ hồng ngoại (IR) Cấu trúc của sản phẩm này cần được xác định dựa trên các thông tin đã nêu.
Sản phẩm có tín hiệu IR tại 1715 cm -1 , chứng tỏ có nhóm carbonyl C=O.
Mặt khác, multistriatin là một acetal, trong môi trường acid thì bị thuỷ phân thu được nhóm carbonyl và các nhóm OH tương ứng.
Câu 11 Xác định cấu trúc các hợp chất A-F trong sơ đồ sau: download by : skknchat@gmail.com
Để xác định cấu trúc của hợp chất A, chúng ta thấy rằng A tham gia phản ứng khử Clemmensen và phản ứng cộng HCN, cho thấy A là một ketone không no Khi A phản ứng với H2 dư, sản phẩm thu được là một alcohol no, và khi tác dụng với acid đặc, sản phẩm tạo ra là alkene B Hợp chất D, thu được từ quá trình ozon hóa alkene B, không phản ứng với tác nhân Jones, điều này chứng tỏ D chứa hai gốc ketone mà không có gốc aldehyde Do đó, A, B, D có cùng mạch carbon với hợp chất đã cho và công thức duy nhất của B và D được xác định Để thu được B, A có ba công thức khả thi.
Ketone không no A khi cộng HCN, sau đó xử lí với acid ta thu được nhóm download by : skknchat@gmail.com
Hợp chất C chứa nhóm chức COOH và có khả năng khử hai lần, chứng tỏ rằng nó vừa có nhóm COOH vừa có nhóm ketone Do đó, A chỉ có thể là ketone liên hợp, và công thức duy nhất của A là (1).
Tuần tự ta xác định được C, E, F như sau:
Quá trình điều chế nylon-6 bắt đầu từ caprolactam thông qua phản ứng trùng ngưng với nước Cơ chế của phản ứng này liên quan đến sự kết hợp của hai phân tử caprolactam, tạo thành một chuỗi polymer Một trong những tiền chất quan trọng trong việc sản xuất caprolactam là cyclohexanone, đóng vai trò then chốt trong quá trình tổng hợp.
Xác định cấu trúc hợp chất X và viết cơ chế của phản ứng (2).
PHÂN TÍCH – ĐÁP ÁN a Cơ chế: b Hợp chất X:
Cơ chế phản ứng (2): download by : skknchat@gmail.com
41 download by : skknchat@gmail.com