(LUẬN văn THẠC sĩ) đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan b mạn tính có hbeag âm tính điều trị tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên​

TỔNG QUAN

Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam

1.1.1 Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới

HBV là một trong bảy loại virus viêm gan đã được xác định, bao gồm HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV và HTV Bệnh viêm gan B được coi là rất nguy hiểm và cần được phòng ngừa Theo Tổ chức Y tế Thế giới, hiện có hơn 2 tỷ người nhiễm HBV trên toàn cầu, trong đó khoảng 400 triệu người mắc viêm gan B mạn tính, chiếm 5% dân số thế giới Đáng chú ý, 70% trong số đó sẽ phát triển thành viêm gan B mạn tính, và 30% trong số này có nguy cơ mắc xơ gan hoặc ung thư tế bào gan nguyên phát Mỗi năm, thế giới ghi nhận khoảng 50 triệu ca nhiễm HBV, dẫn đến 1 đến 2 triệu ca tử vong liên quan đến virus này.

[70] Nguy cơ mắc ung thư gan ở những người mang HBV mạn tính cao gấp

1000 lần so với những người không mang HBV [47], [54]

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, sự phân bố HBV trên thế giới phân thành ba vùng [70]

Vùng lưu hành dịch cao là khu vực có tỷ lệ người mang HBsAg mạn tính từ 8-15% và hơn 70% người lớn từng nhiễm HBV Các khu vực này chủ yếu bao gồm nhiều nước ở Châu Á, Châu Phi, Trung Cận Đông, lưu vực sông Amazon và Tây Thái Bình Dương.

Vùng lưu hành dịch trung bình là những khu vực có tỷ lệ người mang HBsAg mạn tính từ 2-7% và tỷ lệ người lớn từng nhiễm HBV từ 20-50% Các quốc gia tiêu biểu trong nhóm này bao gồm Ấn Độ, Nhật Bản, một số nước Đông Âu và khu vực Nam Trung Mỹ.

Vùng lưu hành dịch thấp là những khu vực có tỷ lệ người lớn mang HBsAg mạn tính từ 0,1% đến 0,5%, bao gồm Bắc Mỹ, Canada, Tây Âu, Australia, New Zealand và một số quốc gia ở Nam Mỹ.

Hình 1.1: Phân bố HBV mạn tính trên thế giới

Theo Fattovich G, tỷ lệ diễn biến hàng năm từ nhiễm HBV mạn tính đến viêm gan B mạn là từ 0,8% đến 2,7%, trong khi từ viêm gan B mạn tính đến xơ gan là từ 1% đến 9,4% và từ xơ gan đến ung thư gan là từ 0,8% đến 8% Tại các quốc gia ở Châu Á và Thái Bình Dương, tỷ lệ viêm gan B mạn tính, xơ gan và ung thư gan do HBV rất cao Ở Trung Quốc và các nước Đông Nam Á, nhiễm virus viêm gan B mạn tính dẫn đến xơ gan chiếm từ 50% và 70% đến 90% trường hợp ung thư gan.

1.1.2 Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam

Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ lưu hành virus viêm gan B (HBV) cao nhất thế giới, với khoảng 10-15% dân số mắc HBV mạn tính, tương đương với hơn 10 triệu người Theo số liệu từ Bộ Y tế, số người mang HBV có thể lên tới 12-16 triệu, với tỷ lệ HBsAg dương tính trong cộng đồng dao động từ 14-26% và hơn 60% dân số có kháng thể Anti-HBc.

H G G PHÂN BỐ BỆNH VIÊM GAN B MẠN TÍNH TRÊN TOÀN CẦU

Tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam trong cộng đồng thay đổi từ 5,7-24,7%

Tỷ lệ mang HBsAg ở các nhóm đối tượng có nguy cơ cao là rất đáng lo ngại, với 12,4% ở nhân viên y tế, 21,1% ở những người hiến máu nhiều lần, 19,2% ở nhóm tiêm chích và mại dâm, và 24,7% ở người nhiễm HIV.

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh

Theo nghiên cứu của Theo Hipgrave và cộng sự, tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) tại Việt Nam có sự phân bố khác nhau theo độ tuổi, cụ thể là 12,5% ở trẻ sơ sinh, 18,4% ở trẻ nhỏ, 20,5% ở thanh thiếu niên và 18,8% ở người lớn.

Một số đặc điểm về virus viêm gan B (HBV)

1.2.1 Hình thể và cấu trúc của HBV

Virus viêm gan B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae, nhóm Hepadna, và chi Hepadnavirus, có bộ gen DNA Đây là một loại virus nhỏ, đặc trưng bởi việc chứa axit nhân DNA, khác với các virus viêm gan khác thường là RNA Dưới kính hiển vi điện tử, HBV được phát hiện tồn tại dưới ba dạng tiểu thể khác nhau trong máu.

- Tiểu thể hình cầu nhỏ, có đường kính 22 nm (nanomet)

- Tiểu thể hình ống (hình que) có đường kính 20 - 22 nm và dài từ 40 -

- Tiểu thể hình cầu lớn, có đường kính 42 - 45 nm còn gọi là tiểu thể Dane, đây là virus hoàn chỉnh

Tiểu thể hình cầu nhỏ và hình ống là thành phần vỏ của virus viêm gan B (HBV), được tổng hợp dư thừa trong quá trình nhân lên Đây chính là kháng nguyên bề mặt HBsAg Các tiểu thể này có thể tồn tại riêng lẻ hoặc tập hợp thành từng đám, nhưng chúng không có khả năng lây nhiễm bệnh.

Genome của HBV là ADN có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn, kích thước 3200 bazơ Được cấu tạo bởi 2 sợi có chiều dài không bằng nhau

Hình 1.2: Hình thể virus viêm gan B

Cho đến nay, các nhà khoa học đã xác định được 10 kiểu gen của virus viêm gan B (HBV) từ A đến J, với sự phân bố khác nhau trên thế giới Kiểu gen A chiếm ưu thế ở Bắc Âu và Bắc Mỹ, trong khi kiểu gen B và C phổ biến ở Đông Á, đặc biệt là Việt Nam, với tỷ lệ lần lượt là 68,2% và 17,1% Kiểu gen D xuất hiện ở khu vực Địa Trung Hải, kiểu gen E tập trung ở phía tây cận Sahara, và kiểu gen F chủ yếu ở Nam Mỹ Kiểu gen H có nguồn gốc từ Trung Mỹ, trong khi kiểu gen G vẫn chưa được xác định rõ Sự khác biệt giữa các kiểu gen có thể dẫn đến các hình thái lâm sàng khác nhau; kiểu gen C liên quan đến nhiều bệnh gan nặng hơn kiểu gen B, trong khi kiểu gen A có liên quan đến viêm gan mạn tính Đáp ứng điều trị cũng khác nhau giữa các kiểu gen; kiểu gen B thường đáp ứng tốt hơn với Interferon và Lamivudin so với kiểu gen C.

Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh giữa các kiểu gen khác nhau, trong đó kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh sớm và cao hơn kiểu gen C Dấu ấn miễn dịch HBeAg (+) và HBeAg (-) ở bệnh nhân kiểu gen B và C là tương đương Người mang kiểu gen C có nguy cơ xơ gan cao gấp 4,67 lần so với người mang kiểu gen B Đặc biệt, người nhiễm kiểu gen C ở độ tuổi trẻ có nguy cơ cao hơn về viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan so với người nhiễm kiểu gen B Yếu tố nam và kiểu gen C là hai yếu tố thuận lợi dẫn đến tiến triển bệnh viêm gan, xơ gan và ung thư gan nhiều hơn so với yếu tố nữ và kiểu gen B.

1.2.3 Sự nhân lên của virus HBV

Virus HBV gắn vào thụ thể IAg trên bề mặt tế bào gan, sau đó giải phóng ADN kép không bằng nhau vào nhân tế bào, chuyển hóa thành ADN khép vòng siêu xoắn (cccADN) Dạng ADN này được sử dụng làm khuôn để tổng hợp bốn loại ARN có kích thước 3,5; 2,4; 2,1 và 0,7 kb ARN 3,5 kb, gọi là ARN tiền genome, được sử dụng để tổng hợp genome và được đóng gói cùng với ADN polymerase và protein kinase của virus, tạo thành hạt lõi Tại đây, ARN tiền genome trở thành khuôn để tổng hợp các chuỗi ADN (-) (sợi L) thông qua cơ chế sao chép ngược.

Polymerase của HBV phân giải ARN tiền genome chỉ để lại đoạn nhỏ

Trong quá trình nhân lên của virus, 29 cặp bazơ ở đầu 5’ được sử dụng làm mồi tổng hợp ADN (+) trên khuôn ADN Sau khi lắp ráp hoàn chỉnh, các thành phần của virus sẽ nảy chồi ra ngoài để tiếp tục chu trình nhân lên ở tế bào gan khác Hạt virus gắn vào tế bào gan thông qua một protein thuộc họ carboxypeptidase của vật chủ Sau khi cởi vỏ, phần nucleocapsid của virus xâm nhập vào bào tương, và phần lõi di chuyển vào nhân tế bào.

Trong tế bào, gen của virus được chuyển đổi thành dạng vòng khép kín (cccADN) Virus sử dụng enzyme ARN polymerase II của vật chủ để sao chép từ cccADN thành ARN genome và tiền genome ổn định.

Toàn bộ ARN được vận chuyển ra tế bào chất để dịch mã và tổng hợp lớp vỏ, lõi và tiền lõi (pre-core), ADN polymerase và protein X [3]

Cuối cùng, nucleocapsid được lắp ráp trong bào tương và ARN thực hiện phiên mã ngược để tạo ADN virus Sau khi hình thành chuỗi ADN kép, một phần nhỏ virus được vận chuyển vào nhân, nơi chúng chuyển thành dạng cccADN, tồn tại lâu dài như khuôn mẫu sao chép trong nhân tế bào vật chủ Phần lớn nucleocapsid sẽ nảy chồi vào lưới nội sinh chất hoặc thể Golgi để lắp ráp phần vỏ Cuối cùng, virus được giải phóng khỏi tế bào qua túi vận chuyển dưới dạng hạt virus hoàn chỉnh.

Hình 1.3 Sự nhân đôi của HBV

1.2.4 Các thể đột biến của HBV

Nhờ kỹ thuật PCR, các nhà khoa học đã thành công trong việc giải mã cấu trúc bộ gen và xác định bản đồ gen của virus viêm gan B (HBV), qua đó nhận diện được hai thể tồn tại của HBV.

+ Thể tự nhiên (thể hoang dại: wild-form)

+ Thể đột biến (Mutation form)

Thể đột biến được biểu hiện dưới dạng chứa các protein không điển hình hoặc thay đổi vị trí các gen

 Đột biến trước nhân: (Pre - core mutation)

Loại đột biến này được phát hiện đầu tiên ở những bệnh nhân viêm gan

HBV-DNA và Anti-HBe có mặt trong huyết thanh của bệnh nhân viêm gan B Vùng trước nhân mã hóa cho HBeAg, và nếu một nucleotid trong vùng này bị thay thế, quá trình tổng hợp HBeAg sẽ bị ngăn cản Trong những trường hợp này, HBeAg sẽ không được phát hiện, mặc dù HBV-DNA có thể tồn tại với nồng độ cao trong huyết thanh, dẫn đến tình trạng HBeAg (-) trong khi HBV-DNA vẫn dương tính.

DNA (+) đột biến PC Đột biến tiền nhân hay gặp nhất là đột biến tiền nhân TAG: codon TGG đó bị thay thế bởi codon TAG ở nucleotid 1896 [6]

Đột biến trốn thoát (Escape-mutation) là một loại đột biến xảy ra trên gen S, trong đó một axit amin được thay thế bằng một axit amin khác, thường là Arginine thay thế cho Glycine ở vị trí cụ thể.

Đột biến tại vị trí 145 của thành phần quyết định kháng nguyên a làm thay đổi cấu trúc HBsAg, dẫn đến việc không bị trung hòa bởi Anti HBs Biến đổi này xảy ra trong vùng vỏ của virus viêm gan B (HBV).

Vào năm 1994, các thể đột biến ở vùng nhân của virus viêm gan B (HBV) đã được phát hiện ở bệnh nhân mắc bệnh VGB ác tính, với sự thay đổi trong cấu trúc các a xít amin ở vùng giữa nhân và tận cùng 5' của nhân HBV.

Vào năm 1995, Kaneko-M đã mô tả thể đột biến ở protein X, dẫn đến sự thay đổi chức năng của protein này, từ đó kích thích quá trình nhân lên và trình diện DNA của virus viêm gan B (HBV).

- Thể đột biến ở DNA- polymerase đã được ghi nhận trong những trường hợp có liên quan đến việc sử dụng Lamivudin kéo dài

1.2.5 Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B và các dấu ấn huyết thanh 1.2.5.1 Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan B Đáp ứng miễn dịch tự nhiên

Khi virus xâm nhập vào cơ thể, hệ miễn dịch tự nhiên sẽ được kích hoạt, giải phóng các interferon α, β từ tế bào nhiễm virus nhằm ngăn chặn sự lây lan và nhân lên của virus Tuy nhiên, nghiên cứu chỉ ra rằng khi virus viêm gan B (HBV) xâm nhập và phát tán trong tế bào gan, nó không kích thích được các phản ứng miễn dịch tự nhiên, dẫn đến sự cần thiết của đáp ứng miễn dịch thu được.

Triệu chứng của VGBMT

Triệu chứng lâm sàng của viêm gan B mãn tính (VGBMT) được phân loại dựa trên tổn thương mô học và tiến triển của bệnh, bao gồm viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn tiểu thuỳ và viêm gan mạn hoạt động Ngoài ra, VGBMT còn được chia thành hai nhóm dựa trên sự hiện diện của HBeAg, bao gồm nhóm có HBeAg (+) và nhóm có HBeAg (-).

Các triệu chứng rất thay đổi từ không triệu chứng tới suy gan giai đoạn cuối dẫn đến tử vong

Các triệu chứng không đặc hiệu thường gặp bao gồm mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa, sốt và sụt cân Bệnh nhân có thể trải qua cảm giác đầy tức bụng và đau nhẹ ở vùng hạ sườn phải.

Mệt mỏi là triệu chứng phổ biến trong các trường hợp viêm gan, thường đi kèm với vàng da liên tục hoặc theo từng đợt Khi vàng da trở nên đậm hơn, chán ăn và mệt mỏi gia tăng, đó có thể là dấu hiệu của các đợt viêm gan cấp Những đợt viêm gan cấp này có thể xảy ra một cách tự nhiên và dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng.

Biến chứng của xơ gan thường xuất hiện ở giai đoạn muộn, bao gồm cổ chướng, phù, chảy máu đường tiêu hóa, bệnh não gan, rối loạn đông máu và lách to Ngoài ra, các triệu chứng ngoài gan trong viêm gan B mãn tính (VGBMT) do sự lắng đọng của các phức hợp miễn dịch gây ra, dẫn đến viêm đau khớp, tổn thương xuất huyết trên da, viêm cầu thận và viêm mạch, mặc dù viêm mạch ít gặp hơn.

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

Enzyme AST và ALT thường xuyên tăng cao hoặc xuất hiện từng đợt trong viêm gan B mãn tính Khi có tổn thương gan, các xét nghiệm chức năng gan khác cũng sẽ thay đổi, bao gồm tăng bilirubin, giảm albumin, giảm prothrombin, cùng với các chỉ số trong công thức máu như thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.

Siêu âm có thể phát hiện hình ảnh xơ gan, trong khi sinh thiết gan cho thấy tổn thương mô bệnh học Mặc dù sinh thiết gan là phương pháp chẩn đoán chính xác, nhưng không phải lúc nào cũng dễ dàng áp dụng cho tất cả bệnh nhân, đặc biệt trong bối cảnh hiện nay ở Việt Nam Do đó, việc nghiên cứu các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng để phân biệt các thể bệnh là rất cần thiết Quan trọng hơn, mức độ nhân lên của virus viêm gan B (HBV) đóng vai trò quyết định; trong giai đoạn nhân lên mạnh (HBeAg +, HBV-DNA +, HBcAg + trong tế bào gan), tình trạng bệnh nặng hơn Ngược lại, trong giai đoạn không nhân lên (HBeAg -, anti-HBe +, HBcAg - trong tế bào gan), bệnh có thể nhẹ hoặc chỉ là mang virus không triệu chứng.

- Soi thực quản, dạ dày có thể có giãn tĩnh mạch thực quản, phình vị

- Các mackers HBV : HBsAg, HBeAg, anti HBe, HBV-DNA……

Diễn biến tự nhiên nhiễm virus VGB

Người nhiễm virus viêm gan B (HBV) có thể trải qua nhiều biểu hiện lâm sàng, từ không có triệu chứng cho đến viêm gan cấp và viêm gan bán cấp Họ cũng có nguy cơ tiến triển thành viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan Tỷ lệ chuyển từ viêm gan cấp sang nhiễm mạn tính phụ thuộc vào độ tuổi khi nhiễm bệnh: 90% ở trẻ sơ sinh, 25-50% ở trẻ từ 1-5 tuổi, và chỉ 6-10% ở trẻ lớn và người lớn Đặc biệt, 25% trẻ sơ sinh và trẻ lớn nhiễm HBV có khả năng phát triển thành xơ gan, trong khi 5% người lớn nhiễm HBV từ nhỏ có nguy cơ ung thư gan sau 10 năm, cao gấp 100-300 lần so với người không nhiễm bệnh.

Biểu đồ 1.2: Quá trình tiến triển HBV mạn tính

H àm lư ợ n g lư ơ ml ư ơ l ư ợ ng Đ ộ c hu ẩ n

Hơn 90% người nhiễm virus viêm gan B (HBV) không có triệu chứng, trong khi tỷ lệ trẻ từ 1-5 tuổi có triệu chứng viêm gan virus cấp chỉ khoảng 5-15%, và ở trẻ lớn cùng người lớn là 33-50% Việc nhiễm virus viêm gan cấp không phải là yếu tố nguy cơ dẫn đến xơ gan và ung thư gan.

Khi bệnh nhân bị viêm gan B (VGB), HBsAg thường xuất hiện trong máu từ 1 đến 20 ngày trước khi mức aminotransferase đạt đỉnh, và tồn tại khoảng 2 tháng Hầu hết bệnh nhân sau khi nhiễm HBV sẽ có HBsAg dương tính, tuy nhiên, một tỷ lệ nhất định không bao giờ phát hiện HBsAg trong máu Ngoài ra, trong máu bệnh nhân cũng có sự hiện diện của HBeAg và anti HBc loại IgM.

Diễn tiến tự nhiên của người nhiễm VGBMT được chia làm 4 giai đoạn

* Giai đoạn dung nạp miễn dịch: Đối với những cá thể đã tiếp xúc với

HBV ở trẻ nhỏ có thể trải qua giai đoạn dung nạp miễn dịch kéo dài hàng thập niên, trong khi những người nhiễm virus ở tuổi trưởng thành thường có giai đoạn này ngắn hoặc không có Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch, bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng, men gan có thể bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ, và viêm hoại tử tế bào gan thường không đáng kể hoặc ít thấy qua sinh thiết gan Mặc dù vậy, HBsAg, HBeAg vẫn hiện diện và HBV nhân lên mạnh mẽ, với nồng độ trên 10^5 copies/ml.

Giai đoạn thải trừ miễn dịch là thời điểm bệnh nhân có ALT tăng cao và xuất hiện hoại tử tế bào gan khi sinh thiết Tình trạng bệnh có thể nặng và kéo dài trong giai đoạn hoạt động miễn dịch, làm tăng nguy cơ biến chứng ở gan Trong giai đoạn này, HBsAg và HBV-DNA vẫn hiện diện Việc chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti HBe, dù tự nhiên hay do điều trị, có liên quan đến việc giảm HBV-DNA xuống dưới 10^5 copies/ml, giúp bình thường hóa men gan và giảm hoạt động viêm hoại tử của mô gan.

Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti HBe dương tính diễn ra khi có sự chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti HBe Trong giai đoạn này, chỉ số ALT trở về bình thường và gan được phục hồi sau quá trình viêm hoại tử Đặc biệt, ở nhiều bệnh nhân, HBV-DNA chỉ có thể được phát hiện thông qua phương pháp khuyếch đại di truyền (PCR).

Giai đoạn tái hoạt động của viêm gan B diễn ra khi bệnh nhân có HBeAg âm tính và anti HBe dương tính, có thể kéo dài suốt đời mà không có dấu hiệu virus nhân lên hay tổn thương tế bào gan, được gọi là những người lành mang HBsAg dương tính Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể chuyển sang giai đoạn tái hoạt động do suy giảm miễn dịch, dẫn đến sự gia tăng HBV-DNA và men ALT, gây tổn thương tế bào gan Hiện tượng này đang gia tăng trong những năm gần đây, đặc biệt ở những trường hợp viêm gan B mãn tính có HBeAg âm tính.

Hình 1.4 Các giai đoạn của viêm gan B mạn tính

Giai đoạn không nhân lên

Giai đoạn tái hoạt động

CÁC GIAI ĐOẠN VIÊM GAN B MẠN TÍNH

HBeAg (+) HBV-DNA ALT > ULN

ALT > ULN Đột biến tiền nhân

Biến đổi nồng đồ HBeAg trong huyết thanh

* Hậu quả nhiễm virus viêm gan B

VGBMT là hệ quả của nhiễm HBV, với bệnh nhân nhiễm HBV mạn được phân loại thành người mang virus hoạt động hoặc không hoạt động dựa trên nồng độ aminotransferase, tình trạng viêm tế bào gan và sự sao chép của virus (qua HBeAg và HBV-DNA) Người mang HBV không hoạt động thường không có triệu chứng lâm sàng, có nồng độ aminotransferase bình thường, viêm tế bào gan ở mức nhẹ hoặc bình thường, và sự sao chép virus rất thấp (không có HBeAg và nồng độ HBV-DNA thấp) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hiện diện của virus hoạt động và viêm hoại tử kéo dài ở tế bào gan có thể dẫn đến xơ gan và ung thư gan.

Nghiên cứu của Alexopoulou A và Karayiannis cho thấy nồng độ HBV-DNA cao trong huyết thanh của người mang anti HBe thường liên quan đến các bệnh gan nghiêm trọng như xơ gan và ung thư gan, với 40% bệnh nhân ung thư gan có bằng chứng sao chép virus liên tục Wang J cũng chỉ ra rằng biến chứng xơ gan ở bệnh nhân VGBMT có mối liên hệ chặt chẽ với nồng độ HBV-DNA, tuy nhiên, biến chứng này vẫn có thể tiến triển ở những bệnh nhân có nồng độ HBV-DNA dưới 4 logcopies/ml Đặc biệt, bệnh nhân HBeAg (+) có biến chứng xơ gan có nồng độ ALT và HBV-DNA cao hơn so với nhóm VGBMT không có biến chứng, và có tới 24,5% bệnh nhân VGBMT có biến chứng xơ gan với nồng độ HBV-DNA dưới 4 logcopies/ml.

- Trong quá trình diễn biến có một số biến chứng sau:

Rối loạn chuyển hóa dinh dưỡng có thể gây ra nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng như gầy sút cân, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, chảy máu tiêu hóa, và vàng da, đồng thời biểu hiện suy gan, thiếu máu, giảm tình dục, ung thư gan, đái tháo đường, viêm loét dạ dày, rối loạn đông máu, và hội chứng não gan.

Điều trị

Mục tiêu chính trong điều trị viêm gan B mạn tính (HBV) là ức chế bền vững sự phát triển của virus, ngăn ngừa tiến triển bệnh, và giảm tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong Các loại thuốc ức chế virus có thể được lựa chọn bao gồm Interferon-alpha, Lamivudine (Zeffix), Adefovir dipivoxil, và Entercavir Hiện nay, mong muốn trong điều trị là chuyển từ HBeAg (+) sang HBeAg (-) và từ HBV-DNA (+) sang HBV-DNA (-) Để đánh giá hiệu quả điều trị, bệnh nhân cần được kiểm tra dựa trên các tiêu chí như: giảm nồng độ enzyme ALT về mức bình thường (đáp ứng sinh hóa), nồng độ HBV-DNA trong huyết thanh dưới ngưỡng phát hiện bằng phương pháp PCR (đáp ứng virus hoàn toàn), và giảm ít nhất 2 log nồng độ HBV-DNA sau ít nhất 6 tháng điều trị (không đáp ứng tiên phát) Ngoài ra, đáp ứng về mô bệnh học được đánh giá qua việc giảm 2 điểm chỉ số viêm và không có xơ hóa thêm so với trước khi điều trị.

Chuyển đổi huyết thanh là quá trình quan trọng trong điều trị viêm gan B, khi HBeAg(+) chuyển thành HBeAg(-) và xuất hiện Anti-HBe(+), cùng với HBsAg(+) chuyển thành HBsAg(-) và xuất hiện Anti-HBs(+) Bệnh nhân được coi là có đáp ứng toàn phần khi đạt được cải thiện về hóa sinh, virus, mô bệnh học và chuyển đổi huyết thanh Theo nghiên cứu của Nguyễn Công Long, nồng độ HBV-DNA giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện sau 12, 24 và 48 tuần điều trị bằng Entercavir ở cả hai nhóm bệnh nhân Mô bệnh học cải thiện đạt 68,8% sau 48 tuần, với tỷ lệ cải thiện ở nhóm HBeAg(+) là 80%, cao hơn nhóm HBeAg(-) là 60,7% Entercavir được chỉ định là lựa chọn kinh tế hợp lý cho nhiều bệnh nhân tại Việt Nam.

Các nghiên cứu về VGBMT trên Thế giới và Việt Nam

1.6.1 Nghiên cứu trên thế giới về viêm gan B mạn tính HBeAg (-)

Tình trạng mang virus viêm gan B thể không hoạt động cần được phân biệt rõ với viêm gan B mạn tính, do nhiều biến thể của HBV hình thành từ sự đột biến trong vùng PC hoặc CP của bộ gen virus, dẫn đến tình trạng VGBMT HBeAg(-) Ngoài ra, sự chuyển đổi huyết thanh của HBeAg không đồng nghĩa với việc sự nhân lên của virus đã hoàn toàn ngừng lại Một nghiên cứu kéo dài 8 năm với 283 bệnh nhân cho thấy có 33% bệnh nhân có ALT và HBV-DNA cao, và 8% trong số đó tiến triển thành xơ gan.

Vai trò sinh học của HBeAg trong sự sao chép của HBV vẫn chưa được xác định rõ ràng, vì sự biểu hiện của HBeAg không cần thiết cho việc sao chép virus ở người hoặc trong các mô hình động vật HBeAg được cho là một mục tiêu tác động cho các phản ứng miễn dịch, với sự xuất hiện của nó nhằm điều chỉnh các phản ứng miễn dịch của vật chủ Một nghiên cứu đã được thực hiện với 80 bệnh nhân VGBMT, và các kết quả phân tích từ 26 nghiên cứu ở khu vực châu Á Thái Bình Dương cho thấy những thông tin quan trọng về tình hình này.

Tỷ lệ VGBMT HBeAg(-) ở bệnh nhân HBsAg(+) khác nhau giữa các khu vực, với 33% ở Địa Trung Hải, 15% ở châu Á và 14% ở Mỹ và Bắc Âu Sự khác biệt này có thể do thiết kế nghiên cứu và lựa chọn mẫu, nhưng một yếu tố quan trọng là sự biến đổi của loại HBV theo địa lý Để xác định giá trị HBV-DNA phân biệt người mang HBV không hoạt động với VGBMT HBeAg(-), nghiên cứu đã phân tích tải lượng virus trong huyết thanh của 165 bệnh nhân Trung Quốc Kết quả cho thấy 83% trường hợp HBeAg(+) có lượng virus trên 5 log copies/ml, trong khi lượng HBV-DNA giảm dần trung bình 3 log copies/ml ở bệnh nhân có HBeAg giảm, nhưng vẫn có 51% bệnh nhân có lượng HBV cao.

Tại thời điểm đầu tiên, HBeAg không thể phát hiện được trong khi DNA HBV trên 5 log copies/ml Mức HBV-DNA trung bình trong huyết thanh ở bệnh nhân HBeAg (-) thấp hơn đáng kể Không phải tất cả các trường hợp mang virus không hoạt động đều ghi nhận lượng HBV-DNA trên 5 log copies/ml Điều này cho thấy rằng, lượng HBV-DNA huyết thanh đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân mất HBeAg, nhưng không có ngưỡng tải lượng virus cụ thể liên quan đến HBeAg (-) và cũng không có giá trị ngưỡng HBV-DNA để phân biệt giữa các trường hợp mang virus không hoạt động và viêm gan mạn tính HBeAg (-).

Nghiên cứu của Zacharakis và các cộng sự trên 263 bệnh nhân VGBMT cho thấy 5,3% trường hợp HBeAg(+) và 94,7% trường hợp HBeAg(-)/anti-HBe(+) Mức độ HBV-DNA trong các trường hợp này dao động từ 1,4 x 10^5 đến 4 x 10^7 copies/ml Đặc biệt, 50,3% trường hợp virus không hoạt động có HBV-DNA ở ngưỡng phát hiện, với giá trị dao động từ 0,042 x 10^4 đến 1,9 x 10^4 copies/ml.

1.6.2 Nghiên cứu tại Việt Nam về viêm gan B mạn tính HBeAg (-)

Nhiều nghiên cứu trong nước đã chỉ ra rằng nồng độ HBV-DNA, kiểu gen và các dạng đột biến liên quan đến viêm gan B mãn tính (VGBMT) là những yếu tố quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh Các bác sĩ lâm sàng đặc biệt quan tâm đến việc giải thích các trường hợp không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng, khi các chỉ số ALT và HBV-DNA không cao nhưng vẫn có nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) Nghiên cứu cho thấy nhiều bệnh nhân VGBMT có đột biến ở vùng PC hoặc CP, không sản xuất HBeAg nhưng vẫn có khả năng sao chép virus Các thể đột biến này thường liên quan đến mức độ nặng và tiến triển của bệnh gan, như xơ gan và UTBMTBG Cụ thể, theo tác giả Lê Cẩm Tú, trong số 120 bệnh nhân VGBMT, có 46 bệnh nhân HBeAg (-) với tỷ lệ đột biến ở vùng PC là 19,6%, làm tăng nguy cơ xơ gan.

Đột biến vùng CP và UTBMTBG làm tăng nguy cơ xơ gan lên 10 lần và 13 lần, với tỷ lệ đột biến CP là 30,4% và UTBMTBG là 52,4% Đột biến PC liên quan đến kiểu gen B, trong khi đột biến CP liên quan đến kiểu gen C Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2013 chỉ ra rằng đột biến PC/BCP ảnh hưởng đến tổng hợp HBeAg, với tỷ lệ đột biến cao (57,9%) ở bệnh nhân có HBeAg (-) Đặc biệt, đột biến PC G1896A có khả năng ức chế sự nhân lên của virus, dẫn đến tải lượng HBV-DNA thấp hơn so với chủng tự nhiên Nghiên cứu của Bùi Hữu Hoàng cho thấy 99% bệnh nhân UTBMTBG và 94% bệnh nhân xơ gan có HBeAg (-), trong đó 82% nhóm UTBMTBG và 68% nhóm xơ gan vẫn dương tính với HBV-DNA.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

- 45 bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn tính điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu cần được chẩn đoán xác định mắc viêm gan B mạn tính với HBeAg dương tính (+) hoặc âm tính (-), dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp Hội Nghiên cứu Bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL-2008).

Viêm gan virus B mạn tính HBeAg(+)

- Nồng độ ALT > 2 lần bình thường

Viêm gan virus B mạn tính HBeAg (-)

- Nồng độ ALT > 2 lần bình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

Loại trừ các bệnh nhân có đặc điểm sau:

- Bệnh nhân là phụ nữ có thai

- Bệnh nhân đồng nhiễm: HCV, HIV

- Bệnh nhân có kết hợp các nguyên nhân khác: viêm gan do rượu, viêm gan do thuốc, do hoá chất, viêm gan tự miễn

- Bệnh nhân đang mắc bệnh kết hợp như: sốt rét, đái tháo đường, viêm đường mật,

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

+ Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

Khoa Truyền nhiễm Khoa Tiêu hóa - Tiết niệu - Huyết học lâm sàng

+ Bộ môn vi sinh Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên: Phòng xét nghiệm sinh học phân tử

+ Bệnh viện Trung ương Quân đội 108: Khoa miễn dịch

Thời gian: từ 01/05/2014 đến hết 01/ 3/2015

Phương pháp nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu kết hợp với hồi cứu

- Tất cả bệnh nhân nghiên cứu được đăng ký theo một mẫu thống nhất

Bài viết này so sánh hai nhóm bệnh nhân viêm gan B mãn tính, một nhóm có HBeAg (+) và một nhóm có HBeAg (-), nhằm xác định các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của từng nhóm Qua nghiên cứu, chúng tôi tìm ra những khác biệt quan trọng giữa hai nhóm bệnh nhân này, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan B.

- Chọn mẫu có chủ đích: các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Cỡ mẫu thuận tiện: tất cả các bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian nghiên cứu

Nhưng trong quá trình thu thập chúng tôi chỉ chọn được 45 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn cho vào nghiên cứu và chia nhóm

Nhóm 1: Bệnh nhân VGBMT có HBeAg (+) n$

Nhóm 2: Bệnh nhân VGBMT có HBeAg (-) n!

2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

- Thời gian phát hiện bệnh

 Rối loại tiêu hóa: đi ngoài phân táo lỏng thất thường, có lúc phân bạc mầu

 Đau tức hạ sườn phải

 Xuất huyết: Vị trí xuất huyết

- Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng

- Triệu chứng cận lâm sàng

 Các xét nghiệm: ALT, AST

 Công thức máu (bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu)

 Nội soi dạ dày, thực quản

2.3.4 Phương pháp thu thập số liệu

- Chỉ thu thập những bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng rõ của bệnh

Thông tin về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân được thu thập thông qua quá trình khám bệnh, hỏi bệnh và các kết quả xét nghiệm được chỉ định Tất cả dữ liệu này được ghi chép theo mẫu bệnh án nghiên cứu để đảm bảo tính chính xác và hệ thống.

* Được chẩn đoán xác định là viêm gan B mạn tính có HBeAg (+) hoặc HBeAg (-)

* Phân loại xơ gan theo Child-Pugh [24] Đặc điểm 01điểm 02 điểm 03 điểm

Hội chứng não gan Không có Lẫn lộn Hôn mê

Cổ chướng Không có Ít Trung bình

Bilirubin huyết thanh (μmol/l) < 35 35 - 50 > 50 Albumin huyết thanh (g/l) > 35 28 -35 < 28

* Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: có đủ 2 hội chứng [24]

* Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Cổ trướng tự do, dịch thấm

- Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ

- Giãn tĩnh mạch thực quản hoặc giãn tĩnh mạch phình vị

- Siêu âm: giãn tĩnh mạch cửa (đường kính ≥ 13 mm)

* Hội chứng suy chức năng gan

Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng như toàn trạng suy giảm, mệt mỏi, ăn kém và chậm tiêu Có thể xuất hiện vàng da, sao mạch, bàn tay son, phù hai chân, cùng với dấu hiệu xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng và chảy máu cam, tất cả đều có thể liên quan đến rối loạn đông máu.

- Xét nghiệm: protein huyết thanh giảm, albumin giảm 50 tuổi)

+ Địa chỉ: chia nhóm -Thành thị

+ Thời gian từ khi phát hiện bệnh chia nhóm

Thăm khám lâm sàng là quá trình phối hợp giữa các bác sĩ tại các khoa Truyền Nhiễm, Nội Tiêu Hóa, Tiết niệu và Huyết học lâm sàng nhằm phát hiện các triệu chứng cơ năng, toàn thân và thực thể của bệnh nhân.

* Triệu chứng cận lâm sàng

- Các xét nghiệm sau được làm tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên (khoa huyết học, sinh hóa, thăm dò chức năng)

+ Ngưỡng bình thường: ALT ≤ 40 UI/L, AST ≤ 37 UI/L

+ Tăng trên 2 lầ n ( bệnh lý)

 Bilirubin toàn phần (TP) trong huyết thanh:

PT được sử dụng để thăm dò các yếu tố của quá trình đông máu ngoại sinh (các yếu tố II, V, VII, X)

PT bình thường 10-14 giây tương ứng với tỷ lệ Prothrombin = 70 - 140%

 Thời gian Thromboplastin từng phần hoạt hoá

Thromboplastin time = APTT (thời gian Cephalin kaolin)

APTT bình thường là 30- 40giây APTT được coi là kéo dài khi số này lớn hơn so với chứng 8-10 giây (bệnh lý)

+ Hồ ng cầ u: Bình thường 3,9 - 5,8 T/L, Giảm < 3,9 T/L (bệnh lý)

+ Bạch cầu: Bình thường 4,0 - 10,0 G/l, Tăng >10,0 G/l (bệnh lý)

+ Tiểu cầ u: Bình thường 150 - 450 G/L, Giảm 10 2 - 10 5 copies/ml: virus hoạt động mức độ trung bình

- HBV- DNA >10 5 - 10 7 copies/ml: virus hoạt động mức độ cao

- HBV- DNA > 10 7 copies/ml: virus hoạt động mức độ rất cao

Vật liệu nghiên cứu

- Mẫu bệnh án nghiên cứu (xem phần mục lục)

- Dụng cụ khám lâm sàng: ống nghe, máy đo huyết áp, nhiệt kế

Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý bằng thuật toán thống kê y học thông thường trên phần mề m SPSS 18.0

- Tỷ lệ % , tính số trung bình (M), độ lệch chuẩn (SD)

- So sánh 2 số trung bình bằng thuật toán Paired - Sample T test

- So sánh hai số trung bình dùng thuật toán Chi - square test, Fiesher

Giá tri ̣ p 50 tuổi (57,1%): nhóm HBeAg (+): 30- 50 tuổi (54,2%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p < 0,05

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới của hai nhóm

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%) p

Trong nhóm HBeAg (-), tỷ lệ nam giới chiếm 71,4%, cao hơn so với nhóm HBeAg (+) có tỷ lệ nữ giới là 29,2% Tuy nhiên, sự khác biệt về giới giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh theo nơi cư trú của hai nhóm

Nhận xét: Có 16/45 bệnh nhân (36%) sống ở thành thị, 29/45 bệnh nhân

Bảng 3.3 Thời gian từ khi phát hiện bệnh của hai nhóm

Thời gian từ khi phát hiện bệnh

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%) p

Cả hai nhóm bệnh nhân có thời gian phát hiện bệnh từ 1 đến 5 năm đều chiếm tỷ lệ cao, trong đó nhóm HBeAg (-) có thời gian mắc bệnh trung bình là 5,0 ± 3,0 năm, cao hơn so với nhóm HBeAg (+) Tuy nhiên, sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

3.1.2 Triệu chứng lâm sàng của hai nhóm nghiên cứu

Bảng 3.4 Lý do vào viện của hai nhóm

Lý do vào viện HBeAg (+) (n$) HBeAg (-) (n!) p

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%)

Vàng da, vàng mắt 4 16,7 3 14,2 >0,05 Đau hạ sườn phải 4 16,7 2 9,50 >0,05

Lý do chính dẫn đến việc vào viện ở cả hai nhóm là mệt mỏi và ăn kém, chiếm 33,3%, cùng với khám định kỳ, đạt 29,0% ở nhóm HBeAg (-) Sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Bả ng 3.5 Các triệu chứng cơ năng, toàn thân của hai nhóm

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%) p

Rối loạn tiêu hóa 6 25,0 5 23,8 >0,05 Đau hạ sườn phải 7 29,1 6 28,5 >0,05

Triệu chứng gặp nhiều nhất ở hai nhóm: chán ăn, sợ mỡ (76,1%), mệt mỏi (61,9%) ở nhóm HBeAg (-) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p > 0,05

Bả ng 3.6 Các triệu chứng thực thể của hai nhóm

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%)

Triệu chứng gặp nhiều nhất ở hai nhóm: vàng da, vàng mắt (71,4%), phù chân (33,3 %) ở nhóm HBeAg (-) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p >0,05

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm nghiên cứu

Bảng 3.7 Số lượng máu ngoại vi của hai nhóm

Số lượng Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%) p

- Không có sự khác biệt về hồng cầu

- Nhóm HBeAg (-) giá trị trung bình bạch cầu: (5,7 ± 2,8) G/L, tiểu cầu: (135,8 ± 43,0) G/L Nhận thấy các giá trị thấp hơn nhóm HBeAg (+)

- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về số lượng tiểu cầu, bạch cầu ở hai nhóm với p < 0,05

Biểu đồ 3.4 Số lượng tế bào máu ngoại vi của hai nhóm

- Không có sự khác biệt về hồng cầu

Nhóm HBeAg (-) có số lượng bạch cầu dưới 4 (G/L) chiếm 42,8% và số lượng tiểu cầu dưới 100 (G/L) chiếm 38,1%, cho thấy các giá trị này thấp hơn so với nhóm HBeAg (+) Trong khi đó, nhóm HBeAg (+) có số lượng bạch cầu trên 10 (G/L) đạt 50,0% và số lượng tiểu cầu trên 150 (G/L) đạt 62,5%, cho thấy các giá trị này cao hơn nhóm HBeAg (-).

- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về số lượng tiểu cầu, bạch cầu ở hai nhóm với p < 0,05

Bả ng 3.8 Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm

Giá trị trung bình của nhóm HBeAg (-) cho AST là 297,5 ± 243,6 và ALT là 403,2 ± 326,8, cho thấy các giá trị này cao hơn so với nhóm HBeAg (+) Sự khác biệt giữa hai nhóm về giá trị trung bình có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.

Biểu đồ 3.5 Giá trị AST, ALT huyết thanh của hai nhóm

Nhóm HBeAg (-): AST > 74 (UI/L): 61,9%, ALT > 80(UI/L): 52,4% Nhận thấy các giá trị cao hơn nhóm HBeAg (+) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p