TỔNG QUAN
Tương tác thuốc
1.1.1 Đị nh ngh ĩ a t ươ ng tác thu ố c
Tương tác thuốc xảy ra khi tác dụng dược lý hoặc độc tính của một loại thuốc bị thay đổi do việc sử dụng đồng thời với một hoặc nhiều loại thuốc khác, hoặc khi có sự can thiệp của một thuốc đã được sử dụng trước đó.
Sử dụng đồng thời thuốc chống nấm nhóm azol và dẫn chất statin có thể dẫn đến nguy cơ tiêu cơ vân nghiêm trọng Ngoài ra, bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế monoamin oxidase (IMAO) cần thận trọng, vì việc tiêu thụ thực phẩm chứa nhiều tyramin có thể gây ra cơn tăng huyết áp cấp, đe dọa tính mạng.
Tương tác thuốc thường được hiểu là sự tương tác giữa hai hay nhiều loại thuốc Tuy nhiên, khái niệm này có thể mở rộng để bao gồm nhiều dạng tương tác khác như tương tác giữa thuốc và thức ăn, thuốc và dược liệu, thuốc và tình trạng bệnh lý, cũng như thuốc và các xét nghiệm Trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ tập trung vào tương tác thuốc – thuốc.
Tương tác thuốc được chia thành hai loại chính: tương tác dược động học, liên quan đến sự thay đổi trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể, và tương tác dược lực học, ảnh hưởng đến đáp ứng của bệnh nhân với thuốc mà không làm thay đổi các đặc tính dược động học của nó.
Tương tác thuốc thường gây ra hậu quả tiêu cực cho bệnh nhân, nhưng trong một số trường hợp, chúng có thể mang lại lợi ích trong điều trị Chẳng hạn, bác sĩ có thể kết hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để nâng cao hiệu quả điều trị, hoặc phối hợp hai loại thuốc điều trị đái tháo đường nhằm kiểm soát tốt nồng độ đường máu ở bệnh nhân tiểu đường typ 2 Ngoài ra, sự kết hợp giữa adrenalin và lidocain cũng giúp kéo dài tác dụng gây tê.
1.1.2 D ị ch t ễ h ọ c v ề t ươ ng tác thu ố c
Tỷ lệ tương tác giữa các loại thuốc tăng lên đáng kể khi bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc cùng lúc, điều này đặc biệt phổ biến ở người cao tuổi và bệnh nhân nội trú Một nghiên cứu tại Thụy Điển năm 2002 cho thấy mỗi bệnh nhân cao tuổi sử dụng trung bình 4,4 loại thuốc, trong khi một nghiên cứu tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2004 chỉ ra rằng mỗi đơn thuốc nội trú có trung bình 6,1 loại thuốc Kết quả cho thấy rằng số lượng thuốc trong đơn càng nhiều thì số lượng tương tác thuốc càng lớn, điều này cũng được xác nhận bởi một nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai năm 2007.
Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc khác nhau giữa các nghiên cứu, phụ thuộc vào đối tượng nghiên cứu, loại tương tác, thiết kế nghiên cứu, đặc điểm bệnh nhân và phương pháp xác định Một phân tích tiến cứu trên 18.820 bệnh nhân cho thấy 16% trong số 1.225 bệnh nhân nhập viện do phản ứng có hại của thuốc là do tương tác thuốc Nghiên cứu tại Anh chỉ ra rằng 51,9% biến cố có hại trong điều trị liên quan đến tương tác thuốc Tại Việt Nam, nghiên cứu năm 2004 tại bệnh viện Hữu Nghị cho thấy 50% bệnh án nội trú có tương tác thuốc Một nghiên cứu khác về 1.502 đơn thuốc ngoại trú ghi nhận 17,8% có ít nhất một tương tác, trong đó 2,9% là tương tác nghiêm trọng Ngược lại, phân tích hồi cứu tại Mỹ cho thấy tỷ lệ tương tác thuốc nghiêm trọng ở bệnh nhân ngoại trú chỉ dưới 1%.
Một nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân cao tuổi ngoại trú cho thấy tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc nghiêm trọng, dựa trên danh sách 25 tương tác, là 2,15%.
Không có nghiên cứu nào xác định chính xác tỷ lệ tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng Mặc dù một số nghiên cứu báo cáo tỷ lệ tương tác thấp, nhưng vẫn có nhiều bệnh nhân có nguy cơ gặp phải hậu quả nghiêm trọng do tương tác thuốc, nhất là trong bối cảnh thuốc được kê đơn và sử dụng ngày càng phổ biến.
1.1.3 H ậ u qu ả c ủ a t ươ ng tác thu ố c
Tương tác thuốc có thể gây ra nhiều thiệt hại nghiêm trọng, bao gồm giảm hiệu quả điều trị, không cải thiện tình trạng bệnh và xuất hiện các phản ứng có hại, thậm chí dẫn đến tử vong Bác sĩ điều trị phải chịu trách nhiệm y khoa nếu hiệu quả điều trị thấp do tương tác thuốc đã được chứng minh trong đơn thuốc Về mặt kinh tế, bệnh nhân gặp tương tác thuốc nghiêm trọng thường phải nằm viện lâu hơn và tốn kém chi phí điều trị cao hơn Ngành dược phẩm cũng chịu thiệt hại về thời gian và tài chính khi thuốc bị rút khỏi thị trường hoặc gặp phải tranh chấp pháp lý Đáng chú ý, từ năm 1998 đến 2001, năm trong mười thuốc bị thu hồi tại Mỹ là do nguy cơ gây tương tác thuốc nghiêm trọng.
1.1.4 Y ế u t ố nguy c ơ gây t ươ ng tác thu ố c
Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [4], [20]
Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng càng tăng thì bệnh nhân càng có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc bất lợi
Số lượng bác sỹ kê đơn cho bệnh nhân [20], [34]
Khi bệnh nhân được điều trị bởi nhiều bác sỹ cùng lúc, việc thiếu thông tin đầy đủ về các loại thuốc đã được kê đơn và đang sử dụng có thể xảy ra Điều này có thể dẫn đến những tương tác thuốc nghiêm trọng không được kiểm soát, gây ảnh hưởng đến sức khỏe của bệnh nhân.
Yếu tố di truyền quyết định tốc độ chuyển hóa enzym Những bệnh nhân mang gen
“chuyển hóa chậm” có tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc thấp hơn so với những người mang gen “chuyển hóa nhanh”
Một số bệnh lý như bệnh tim mạch, đái tháo đường, động kinh, và bệnh lý tiêu hóa có thể làm tăng nguy cơ tương tác thuốc ở bệnh nhân Những bệnh nhân mắc các bệnh này thường phải sử dụng nhiều loại thuốc để đạt hiệu quả điều trị, như trong trường hợp suy tim sung huyết, hội chứng AIDS, và bệnh lao Nhiều thuốc điều trị lao và thuốc chống động kinh có khả năng cảm ứng hoặc ức chế enzym chuyển hóa, dẫn đến nguy cơ tương tác với các thuốc khác Bên cạnh đó, những bệnh lý yêu cầu sử dụng thuốc có khoảng điều trị hẹp, như lithium trong điều trị rối loạn lưỡng cực, cũng cần được theo dõi chặt chẽ, vì thay đổi nhỏ nồng độ lithium trong máu có thể gây độc tính cho bệnh nhân.
Người cao tuổi có nguy cơ gặp tương tác thuốc cao hơn do thường mắc bệnh mãn tính và sử dụng nhiều loại thuốc cùng lúc Quá trình lão hóa dẫn đến nhiều thay đổi sinh lý, như suy giảm chức năng gan và thận Phụ nữ cũng có nguy cơ cao hơn so với nam giới Bệnh nhân béo phì hoặc suy dinh dưỡng thường có sự thay đổi trong mức độ chuyển hóa enzym, khiến họ nhạy cảm hơn với tương tác thuốc Ngoài ra, những bệnh nhân mắc bệnh nặng, bệnh tự miễn hoặc đã trải qua phẫu thuật ghép cơ quan cũng nằm trong nhóm có nguy cơ cao.
Thuốc có khoảng điều trị hẹp [20], [34]
Trong danh sách thuốc cần lưu ý, có thể kể đến kháng sinh aminoglycosid, cyclosporin, digoxin, thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông, và các thuốc điều trị loạn nhịp tim như quinidin, lidocain, procainamid Ngoài ra, thuốc điều trị động kinh như carbamazepin, phenytoin, acid valproic, cùng với thuốc điều trị đái tháo đường như insulin và dẫn chất sulfonylure đường uống cũng rất quan trọng.
Liều dùng và tính chất dược động học của thuốc [20]
Tương tác thuốc thường xảy ra dựa vào nồng độ thuốc trong máu, vì vậy liều lượng và tính chất dược động học của thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc xác định sự xuất hiện và hậu quả của các tương tác này.
1.1.5 Ý ngh ĩ a lâm sàng c ủ a t ươ ng tác thu ố c
Kiểm soát tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
Tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân Bác sĩ cần nắm rõ các tương tác có thể xảy ra trong đơn thuốc của bệnh nhân và đánh giá mức độ nghiêm trọng của những tương tác này để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong quá trình điều trị.
Với số lượng lớn các tương tác thuốc đã được ghi nhận và sự xuất hiện của nhiều loại thuốc mới, bác sĩ không thể nhớ hết tất cả các tương tác Thực tế, việc nhớ tất cả là không cần thiết vì chỉ một số ít tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Do đó, bác sĩ thường cần sự hỗ trợ từ các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, phần mềm kê đơn tại bệnh viện, hoặc các bảng cảnh báo từ các nghiên cứu khác để có thông tin chính xác về từng tương tác cụ thể.
1.2.1 Các c ơ s ở d ữ li ệ u tra c ứ u t ươ ng tác thu ố c
Tương tác thuốc có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng trong lâm sàng, do đó, nhiều cơ sở dữ liệu chuyên về tra cứu tương tác thuốc đã được phát triển Dưới đây là danh sách một số cơ sở dữ liệu uy tín về tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam.
Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu về tương tác thuốc
STT Tên cơ sở dữ liệu Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản/Quốc gia
1 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định
Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/ Việt Nam
Sách/phần mềm tra cứu ngoại tuyến
3 Stockley’s Drug Interactions Sách Tiếng Anh Pharmaceutical
6 Drug Interactions: Analysis and Management
Phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến/ngoại tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
LLC/Mỹ Sau đây là những CSDL được sử dụng trong nghiên cứu:
British National Formulary (BNF) là ấn phẩm chung của Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, được cập nhật mỗi 6 tháng Mặc dù BNF không phải là cơ sở dữ liệu chuyên về tương tác thuốc, nhưng Phụ lục 1 của nó cung cấp thông tin chi tiết về các tương tác thuốc Các tương tác thuốc được sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái, với mô tả ngắn gọn về tên của hai thuốc hoặc nhóm thuốc liên quan và hậu quả của sự tương tác Những tương tác thuốc nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể đi kèm với cảnh báo “tránh sử dụng phối hợp”.
CSDL tra cứu tương tác thuốc của David S Tatro, do Wolters Kluwer Health® phát hành, cung cấp thông tin chi tiết về hơn 1.800 chuyên luận tương tác giữa thuốc và thuốc cũng như giữa thuốc và thức ăn, liên quan đến hơn 20.000 loại thuốc Mỗi chuyên luận bao gồm tên thuốc, mức độ ý nghĩa, mức độ nghiêm trọng, dữ liệu về tương tác, thời gian tiềm tàng, hậu quả, cơ chế, biện pháp kiểm soát, thảo luận và tài liệu tham khảo Mức độ ý nghĩa của các tương tác được đánh giá dựa trên mức độ nghiêm trọng và dữ liệu mô tả cụ thể về tương tác.
Mức độ ý nghĩa Mức độ nghiêm trọng Dữ liệu mô tả tương tác
1 Nghiêm trọng Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
2 Trung bình Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
3 Nhẹ Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
4 Nghiêm trọng/Trung bình Có thể
Bất kỳ Không chắc chắn
Hệ thống DRUG-REAX là phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến do Thomson Reuters cung cấp, phổ biến tại Mỹ Phần mềm này cung cấp thông tin về nhiều loại tương tác như thuốc – thuốc, thuốc – thực phẩm chức năng, và thuốc – bệnh lý, cùng với các yếu tố khác như thời kỳ mang thai và cho con bú Mỗi kết quả tra cứu bao gồm tên thuốc, cảnh báo về hậu quả, mức độ nghiêm trọng, dữ liệu tương tác, cơ chế, và tài liệu tham khảo Mặc dù tiện lợi, nhưng các bác sĩ và cơ sở y tế cần trả một khoản phí lớn để sử dụng phần mềm này.
Stockley’s Drug Interaction Pocket Companion 2010 là phiên bản rút gọn của cuốn Stockley’s Drug Interaction, phục vụ cho các nhân viên y tế bận rộn Cuốn sách cung cấp hơn 1500 chuyên luận về tương tác thuốc - thuốc và tương tác thuốc - dược liệu, không bao gồm các tương tác của thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận bao gồm tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức độ ý nghĩa của tương tác, tóm tắt bằng chứng và hướng dẫn kiểm soát tương tác Mức độ ý nghĩa của tương tác được phân loại thành 4 cấp độ, thể hiện qua 4 ký hiệu khác nhau.
Ký hiện : tương tác đe dọa tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất
Ký hiệu : tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ
Hậu quả của các tương tác thuốc trên bệnh nhân vẫn chưa được xác định rõ ràng, do đó cần hướng dẫn bệnh nhân về những phản ứng có hại có thể xảy ra và cân nhắc các biện pháp theo dõi phù hợp.
Ký hiện : tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác
Thésaurus des interactions médicamenteuses là một tài liệu tham khảo uy tín tại Pháp, được xây dựng và đánh giá bởi nhóm chuyên gia của Cục quản lý Dược Pháp (Afssaps) và được phê duyệt bởi Hội đồng quản lý thuốc lưu hành trên thị trường Pháp (Commission d’AMM) Cuốn sách này dựa trên các nghiên cứu lâm sàng về tương tác thuốc, bao gồm dữ liệu từ người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân, cũng như thông tin từ các ca lâm sàng và nghiên cứu chưa được công bố Các tương tác thuốc được phân loại thành bốn mức độ: (1) chống chỉ định; (2) không nên phối hợp; (3) thận trọng khi phối hợp; và (4) cần chú ý.
Mặc dù cơ sở dữ liệu (CSDL) là công cụ quan trọng cho việc tra cứu tương tác thuốc, nhưng bác sĩ và dược sĩ thường gặp khó khăn do sự không đồng thuận giữa các CSDL khác nhau Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự bất đồng trong việc liệt kê và đánh giá mức độ nghiêm trọng của các tương tác thuốc Một nghiên cứu tại Mỹ đánh giá bốn CSDL như Drug Interaction Facts và Micromedex DRUG-REAX® System cho thấy chỉ 9% số tương tác nghiêm trọng được liệt kê trong cả bốn CSDL, trong khi 71,7% tương tác được xác định là nghiêm trọng chỉ trong một CSDL duy nhất Tương tự, một nghiên cứu khác đánh giá bốn CSDL như British National Formulary và Drug Interaction Facts cũng cho thấy sự không đồng thuận trong việc liệt kê và nhận định mức độ nghiêm trọng của các tương tác thuốc.
Mặc dù Micromedex và Drug Interaction Facts đều là cơ sở dữ liệu được phát triển tại Mỹ, nhưng mức độ tương đồng giữa chúng rất thấp Nguyên nhân của sự không đồng thuận này bao gồm: (1) tiêu chí khác nhau trong việc liệt kê các thuốc gây tương tác; (2) nguồn thông tin đa dạng được sử dụng để đánh giá cùng một tương tác thuốc; (3) nhận định khác nhau về khả năng gây tương tác của các thuốc trong cùng một nhóm điều trị; và (4) hiện chưa có hệ thống chung để phân loại mức độ nghiêm trọng của tương tác thuốc cũng như phương pháp tối ưu để xác định ý nghĩa lâm sàng của chúng Do đó, một số tác giả đã đề xuất xây dựng quy trình đánh giá mức độ ý nghĩa lâm sàng của các tương tác thuốc mà không phụ thuộc vào bất kỳ cơ sở dữ liệu nào Nghiên cứu tại Hà Lan đã đưa ra phương pháp đánh giá tương tác thuốc dựa trên bốn tiêu chí: (1) bằng chứng mô tả tương tác; (2) mức độ ý nghĩa lâm sàng của hậu quả tương tác trên bệnh nhân; (3) các yếu tố nguy cơ liên quan; và (4) tỷ lệ bệnh nhân gặp phản ứng có hại khi sử dụng cặp thuốc phối hợp Mức độ ý nghĩa lâm sàng của từng tương tác sẽ được thảo luận giữa các thành viên trong nhóm dựa trên thông tin thu thập được từ bốn tiêu chí này.
1.2.2 Ph ầ n m ề m h ỗ tr ợ kê đơ n cho bác s ỹ
Với sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ thông tin, việc ứng dụng công nghệ vào hỗ trợ bác sĩ trong điều trị bệnh đã được thực hiện từ lâu Từ cuối những năm 1970, phần mềm hỗ trợ kê đơn đã ra đời, tích hợp tính năng duyệt tương tác thuốc và cảnh báo về các tương tác thuốc có thể xảy ra Những phần mềm này đã góp phần giảm thiểu sai sót trong sử dụng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ tương tác thuốc ở bệnh nhân Tại Việt Nam, công nghệ thông tin trong quản lý thuốc tại các bệnh viện chủ yếu chỉ dừng lại ở cấp độ quản lý hành chính, với việc áp dụng phần mềm chuyên ngành y dược chỉ ở một số bệnh viện tuyến trung ương Tuy nhiên, các phần mềm này vẫn chưa tích hợp chức năng quản lý tương tác trong đơn thuốc bệnh nhân, và các công cụ duyệt tương tác thuốc thường chỉ được sử dụng như một tham khảo không chính thức.
Sự hỗ trợ của phần mềm kê đơn tuy hữu ích nhưng cũng gây khó khăn cho bác sĩ, khi mà quá nhiều cảnh báo không có ý nghĩa lâm sàng khiến họ có xu hướng bỏ qua các cảnh báo quan trọng Một nghiên cứu tại Pháp cho thấy chỉ 334 trong số 613 cảnh báo tương tác thuốc bị bỏ qua là chính xác, trong khi một nghiên cứu khác tại 6 Trung tâm lão khoa ở Mỹ chỉ ra rằng 72% cảnh báo bị bỏ qua là các tương tác nghiêm trọng, và chỉ 20% trong số đó bị bỏ qua với lý do hợp lý.
Hiện nay, có nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc như sách chuyên khảo và phần mềm trực tuyến, nhưng chất lượng của chúng vẫn là một mối lo ngại lớn Nhiều phần mềm này thiếu hệ thống phân loại chặt chẽ và dựa vào thông tin chưa được kiểm định, dẫn đến cảnh báo không chính xác Hơn nữa, nhiều CSDL không bao gồm thông tin về thực phẩm chức năng, gây ra rủi ro cho quá trình điều trị bệnh nhân do thông tin sai lệch hoặc không đầy đủ.
Trong quá trình tra cứu thông tin về tương tác thuốc, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những khó khăn mà bác sĩ và dược sĩ thường gặp phải Những vấn đề này không chỉ gây bối rối mà còn làm tốn thời gian khi tìm kiếm y văn để đưa ra câu trả lời chính xác Trong khi đó, việc điều trị yêu cầu bác sĩ phải đưa ra quyết định nhanh chóng và chính xác Do đó, việc phát triển một công cụ hỗ trợ bác sĩ nhận diện các tương tác thuốc nghiêm trọng một cách nhanh chóng và hiệu quả là rất cần thiết.
1.2.3 B ả ng c ả nh báo v ề nh ữ ng t ươ ng tác nghiêm tr ọ ng
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Các c ơ s ở d ữ li ệ u tra c ứ u t ươ ng tác thu ố c Để thực hiện đề tài này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng 5 CSDL sau: (1) Phụ lục 1 – Dược thư Anh 61 (Bristish National Formulary 81) (BNF) [23]; (2) Drug Interaction Facts 2010 (DIF) [34]; (3) Micromedex 2.0 DRUG-REAX® System (MM) [42]; (4) Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2012 (SDI) [33];
Thésaurus des interactions médicamenteuses (TIM) là một trong năm cơ sở dữ liệu (CSDL) uy tín chuyên tra cứu về tương tác thuốc, đóng vai trò là tài liệu tham khảo hàng đầu tại các quốc gia xuất bản Tài liệu này hiện có sẵn tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia Nhóm nghiên cứu chỉ sử dụng TIM khi một hoạt chất không có trong bốn CSDL trước đó.
Thuốc trong danh mục đưa vào nghiên cứu phải phù hợp với các tiêu chuẩn sau:
- Sử dụng tại bệnh viện Thanh Nhàn tại thời điểm tháng 11/2011
- Sử dụng theo đường toàn thân
- Thuốc tác dụng tại chỗ
- Thuốc có nguồn gốc dược liệu
2.1.3 Đơ n thu ố c ngo ạ i trú và b ệ nh án n ộ i trú
Tất cả những đơn ngoại trú lưu trữ trong phần mềm quản lý tại khoa Dược bệnh viện Thanh Nhàn trong 2 tuần từ 07/03 – 18/03/2011
Tất cả bệnh án của bệnh nhân đang được điều trị có mặt tại 19 khoa lâm sàng tại bệnh viện Thanh Nhàn trong ngày 25/02/2012
Nhóm chuyên môn bao gồm:
13 bác sỹ công tác tại bệnh viện Thanh Nhàn;
2 dược sỹ lâm sàng công tác tại khoa Dược – bệnh viện Thanh Nhàn;
2 dược sỹ công tác tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Xây d ự ng danh sách t ươ ng tác thu ố c c ầ n chú ý trong th ự c hành lâm sàng t ạ i b ệ nh vi ệ n Thanh Nhàn
Việc xây dựng danh sách tương tác thuốc cần chú ý được thực hiện qua ba giai đoạn chính Đầu tiên, nhóm nghiên cứu lựa chọn các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng từ các cơ sở dữ liệu, tập hợp thông tin liên quan từ y văn Những tương tác này sau đó được đánh giá bởi nhóm chuyên môn thông qua quy trình Delphi sửa đổi, nhằm đạt được sự đồng thuận giữa các chuyên gia có quan điểm khác nhau Cuối cùng, các dược sỹ trong nhóm thảo luận và xác định danh sách tương tác thuốc cuối cùng.
2.2.1.1 Giai đoạn 1: Xây dựng danh sách tương tác thuốc “có ý nghĩa lâm sàng” được đồng thuận giữa các CSDL tra cứu tương tác thuốc
Những tương tác thuốc nghiêm trọng giữa các hoạt chất được lựa chọn từ các cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc Do sự khác biệt trong hệ thống phân loại tương tác thuốc của các CSDL, nhóm nghiên cứu đã quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc “có ý nghĩa lâm sàng” ở các CSDL theo bảng 2.1.
Bảng 2.1 Quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc “có ý nghĩa lâm sàng” ở các
BNF DIF MM SDI TIM
Dấu chấm tròn/có thể thêm cụm từ “Avoid concomitant use” (Nghiêm trọng/Tránh sử dụng phối hợp)
Contra- indicated (Chống chỉ định)
Dấu gạch chéo X (Đe dọa tính mạng hoặc chống chỉ định)
Dấu chấm than ! (Nghiêm trọng cần hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ)
Contra- indication (Chống chỉ định)
Những tương tác thuốc được chọn phải thỏa mãn hai tiêu chuẩn Tiêu chuẩn
Để xác định tương tác của hoạt chất, cần ghi nhận mức độ đồng thuận giữa các cơ sở dữ liệu (CSDL) Nếu hoạt chất có mặt trong 4 CSDL, tương tác được chọn khi được xác nhận bởi ít nhất 3/4 CSDL Đối với hoạt chất có mặt trong 3 CSDL, tương tác được chọn khi được ghi nhận ở 2/3 CSDL Khi hoạt chất chỉ có mặt trong 2 CSDL, tương tác phải được xác nhận ở cả hai Nếu hoạt chất chỉ có trong 1 CSDL, tương tác chỉ được chọn khi đạt mức độ cao nhất Tiêu chuẩn 2 yêu cầu các cặp tương tác đã đáp ứng tiêu chuẩn 1 và phải được ghi nhận ít nhất trong 1 CSDL với mức độ cảnh báo cao nhất.
2.2.1.2 Giai đoạn 2: Lấy ý kiến đánh giá của nhóm chuyên môn về những tương tác được chọn ở giai đoạn 1
Nhóm chuyên môn gồm 13 bác sỹ từ các khoa lâm sàng, 2 dược sỹ của khoa Dược và 2 dược sỹ từ Trung tâm DI và ADR Quốc gia Mỗi thành viên nhận bản mô tả chi tiết về tương tác thuốc sau giai đoạn 1, bao gồm nhận định của các CSDL, hậu quả, cơ chế, xử trí và bàn luận Trong buổi họp, một đại diện nhóm nghiên cứu trình bày các thông tin này, sau đó các thành viên đánh giá từ 1 đến 5 điểm Tiêu chí 6 chỉ được đánh giá bởi 2 dược sỹ của Trung tâm DI và ADR Quốc gia, do họ có khả năng truy cập nhiều nguồn thông tin thuốc hơn.
Bảng 2.2 Sáu tiêu chí đánh giá tương tác thuốc của nhóm chuyên môn STT Tiêu chí đánh giá Ý nghĩa của tiêu chí
1 Mức độ phổ biến của tương tác
Tương tác thường gặp trên lâm sàng, quan trọng và có thể gây hậu quả bất lợi cho bệnh nhân
Mức độ nghiêm trọng của tương tác
Khi xảy ra tương tác, có thể đe dọa tính mạng hay để lại những hậu quả nghiêm trọng không hồi phục cho bệnh nhân
3 Đối tượng bệnh nhân đặc biệt
Khả năng tương tác thuốc cao thường gặp ở những bệnh nhân có chức năng cơ quan suy giảm, ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Ngoài ra, những bệnh nhân này cũng có thể đang sử dụng các thuốc khác để điều trị các bệnh lý kèm theo.
4 Nhận thức về tương tác Bác sĩ đã nắm rõ về khả năng xảy ra tương tác trong điều trị
5 Kiểm soát tương tác Khi tương tác xảy ra đòi hỏi bác sĩ phải đánh giá nhanh và can thiệp kịp thời để xử trí tương tác
6 Dữ liệu mô tả tương tác Sự xuất hiện của tương tác được mô tả bởi những bằng chứng lâm sàng đáng tin cậy
Bảng 2.3 Thang điểm đánh giá tiêu chí 6
Nghiên cứu dược lực học được thực hiện trên động vật và thử nghiệm in vitro, tuy nhiên, kết quả chỉ có thể được ngoại suy một cách hạn chế cho con người trong các thử nghiệm in vivo, và dữ liệu vẫn chưa được công bố.
Báo cáo ca lâm sàng đã được công bố nhưng thiếu sót, không đề cập đến việc tái hoặc ngừng sử dụng thuốc, cũng như không xem xét các yếu tố khác có thể gây ra phản ứng có hại.
3 điểm Báo cáo ca lâm sàng mô tả đầy đủ, đã được công bố; phân tích hồi cứu về chuỗi ca lâm sàng được báo cáo
4 điểm Thử nghiệm có đối chứng, đã công bố, được thực hiện trên bệnh nhân hoặc người tình nguyện khỏe mạnh, với những tiêu chí đánh giá thay thế
Năm điểm thử nghiệm có đối chứng đã được công bố, thực hiện trên bệnh nhân hoặc người tình nguyện khỏe mạnh, với các tiêu chí đánh giá mang lại ý nghĩa lâm sàng rõ ràng.
Trong các hội thảo khoa học, poster thường có bản tóm tắt với 1 hoặc 2 điểm chính, tùy thuộc vào thông tin được cung cấp Nếu những thông tin này chưa được công bố trên các tạp chí uy tín trong vòng 3 năm sau hội thảo, chúng sẽ được đánh giá là 1 điểm.
Thông tin từ bản tóm tắt đặc tính sản phẩm/báo cáo đánh giá trên cộng đồng tại châu Âu: 1, 2 hoặc 3 điểm phụ thuộc vào thông tin cung cấp
Phân tích hồi cứu chuỗi ca lâm sàng được báo cáo: 2 hoặc 3 điểm, phụ thuộc vào thông tin cung cấp
2.2.1.3 Giai đoạn 3: Thảo luận và chốt lại danh sách tương tác thuốc cuối cùng
Dựa trên kết quả đánh giá giai đoạn 2, hai dược sỹ từ khoa Dược - bệnh viện Thanh Nhàn và hai dược sỹ của Trung tâm DI và ADR Quốc gia đã thảo luận để thống nhất danh sách tương tác thuốc cuối cùng.
2.2.2 Xây d ự ng h ướ ng d ẫ n x ử trí cho các t ươ ng tác thu ố c trong danh sách cu ố i cùng
Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp hướng dẫn xử trí cho các tương tác thuốc từ bốn cơ sở dữ liệu (CSDL): DIF, MM, Stockley’s Drug Interactions, và Drug Interactions: Analysis and Management Sau đó, nhóm lựa chọn những ý kiến về kiểm soát tương tác thuốc được ghi nhận ở nhiều CSDL nhất để xây dựng phần kiểm soát tương tác theo định hướng chung.
Kiểm soát tương tác thuốc nghiêm trọng
Khi hiệu chỉnh liều, cần theo dõi các chỉ số sinh hóa và biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân để đảm bảo an toàn và hiệu quả Đồng thời, cần thận trọng với các điểm lưu ý khi sử dụng cặp phối hợp này, nhằm tránh các tác dụng phụ không mong muốn và tối ưu hóa kết quả điều trị.
2.2.3 Xác đị nh t ầ n su ấ t g ặ p ph ả i nh ữ ng t ươ ng tác trong danh sách đ ã đượ c xây d ự ng trong đơ n thu ố c đ i ề u tr ị ngo ạ i trú và b ệ nh án n ộ i trú t ạ i b ệ nh vi ệ n
Trong nghiên cứu này, tất cả đơn thuốc điều trị ngoại trú của bệnh nhân có bảo hiểm y tế từ ngày 07/03 đến 18/03/2011 được lưu trữ trong phần mềm quản lý của khoa Dược - bệnh viện Thanh Nhàn Đồng thời, các bệnh án tại 19 khoa lâm sàng vào ngày 25/02/2012 cũng được rà soát để kiểm tra các tương tác thuốc theo danh sách tương tác thuốc cần chú ý Chỉ tiêu đánh giá bao gồm số lượng tương tác được phát hiện, số đơn thuốc có ít nhất một tương tác và các tương tác cụ thể được ghi nhận.
Xử lý số liệu
Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0 và Excel 2007 theo phương pháp thống kê y học Trong quá trình thu thập ý kiến từ nhóm chuyên môn, hệ số tương quan trong nhóm (intraclass correlation coefficient - ICC) cho từng tiêu chí đánh giá được tính toán bằng SPSS 16.0, dựa trên phương pháp của Shrout và Fleiss Hệ số này phản ánh mức độ đồng thuận giữa các thành viên trong nhóm, với giá trị càng gần 1 thì mức độ đồng thuận càng cao.
Giá trị ICC < 0,4: Mức độ đồng thuận kém;
0,4 ≤ Giá trị ICC < 0,6: Mức độ đồng thuận trung bình;
0,6 ≤ Giá trị ICC < 0,75: Mức độ đồng thuận cao;
Giá trị ICC ≥ 0,75: Mức độ đồng thuận rất cao.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Xây dựng danh sách tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng
Tính đến tháng 11/2011, bệnh viện Thanh Nhàn đã sử dụng 377 hoạt chất thuộc 87 nhóm thuốc, đáp ứng tiêu chuẩn nghiên cứu Trong giai đoạn 1, nhóm nghiên cứu đã xác định 78 tương tác nghiêm trọng từ các cơ sở dữ liệu, trong đó 44 tương tác đáp ứng hai tiêu chuẩn để tiếp tục nghiên cứu ở giai đoạn 2 Đội ngũ chuyên môn gồm 13 bác sĩ từ 11 khoa lâm sàng và 4 dược sĩ từ khoa Dược và Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã đánh giá kết quả của 44 tương tác này, được trình bày trong bảng 3.1.
Bảng 3.1 Danh sách 44 tương tác thuốc được lựa chọn trong giai đoạn 1 và kết quả đánh giá của nhóm chuyên môn trong giai đoạn 2
3 Đối tượng bệnh nhân đặc biệt
4 Nhận thức về tương tác
6 Dữ liệu về tương tác
Tổng điểm của 6 tiêu chí
Aspirin Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp
6 Spironolacton Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II 4.0 4.2 4.2 4.3 4.4 3.5 24.6
8 Spironolacton Thuốc ức chế men chuyển 4.1 4.0 3.6 4.5 4.7 3.5 24.4
Các NSAID Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp
Thuốc chống nấm nhóm azol 3.8 4.2 3.5 4.0 4.2 4.5 24.2
Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erthromycin)
Dẫn chất alkaloid cựa lõa mạch
Kháng sinh macrolid (azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, spiramycin)
Dẫn chất firat Dẫn chất statin
23 Những thuốc kéo dài đoạn QT* 3.8 4.2 3.4 4.0 4.2 2.5 22.1
Isofluran Thuốc giãn cơ không khử cực (pancuronium, vecuronium)
Kháng sinh aminosid Thuốc giãn cơ không khử cực (pancuronium, piperonium, rocuronium, vecuronium)
28 Acid valproic Kháng sinh carbapenem 3.2 4.0 3.5 3.5 4.1 3.0 21.3
Kali clorid Thuốc kháng cholinergic (biperiden)
33 Dẫn chất alkaloid cựa lõa mạch
36 Dẫn chất alkaloid cựa lõa mạch
Thuốc chống nấm nhóm azol 3.4 3.9 3.7 3.6 3.9 1.5 20.0
Thuốc ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin (fluoxetin, sertralin)
CYP3A4 (diltiazem, clarithromycin, erythromycin, itraconazol)
Thuốc ức chế tái thu hồi serotonin
Giá trị lớn nhất 4.4 4.6 4.2 4.6 4.7 5.0 26.0 Độ lệch chuẩn 0.4 0.3 0.4 0.4 0.3 1.0 2.3
Three key drug interactions that prolong the QT interval include: (1) amiodarone with macrolide antibiotics such as azithromycin, clarithromycin, erythromycin, and spiramycin; (2) amiodarone with quinolone antibiotics like levofloxacin and ofloxacin; and (3) amiodarone with psychiatric medications including amisulpiride, chlorpromazine, and haloperidol.
Ghi chú: Các tương tác được xếp theo thứ tự giảm dần của tổng điểm 6 tiêu chí đánh giá
Các tương tác thuốc có điểm trung bình từ 16,1 đến 26,0 trên tổng điểm tối đa 30, với cặp tương tác aspirin – heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp đạt điểm cao nhất Trong sáu tiêu chí đánh giá, tiêu chí 2 (mức độ nghiêm trọng) và tiêu chí 5 (kiểm soát tương tác) có giá trị trung bình cao nhất, đều đạt 4,0 điểm Điều này cho thấy 44 tương tác được lựa chọn vào giai đoạn 2 có khả năng gây hậu quả nghiêm trọng và cần biện pháp can thiệp mạnh Tiêu chí có sự biến thiên lớn nhất là tiêu chí về dữ liệu mô tả tương tác, với giá trị trung bình là 3,3 ± 1,0, cho thấy bằng chứng trong y văn về các tương tác này thường không đồng nhất về số lượng và chất lượng.
Những tương tác được lựa chọn là những tương tác có tổng điểm trung bình
6 tiêu chuẩn ≥ 22,1 (giá trị trung bình tổng điểm 6 tiêu chí của 44 tương tác) Trong
Trong quá trình thảo luận, bốn dược sỹ đã nhất trí bổ sung ba tương tác quan trọng vào danh sách tương tác thuốc, bao gồm: (1) dẫn xuất alkaloid cựa lõa mạch – sumatriptan do nguy cơ hậu quả nghiêm trọng và khuyến cáo chống chỉ định từ cả bốn CSDL nghiên cứu; (2) ivabradin – thuốc ức chế CYP3A4, một loại thuốc mới phổ biến tại khoa tim mạch của bệnh viện Thanh Nhàn; và (3) acid ioxaglic – metformin, một tương tác có khả năng đe dọa tính mạng và cần cảnh báo cao Đồng thời, nhóm cũng quyết định loại bỏ tương tác fentanyl – fluconazol vì sự kết hợp này hiếm gặp trong thực tế Kết quả là danh sách tương tác thuốc cần chú ý hiện có 25 tương tác, như được liệt kê trong bảng 3.2.
Bảng 3.2 Danh sách 25 tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại bệnh viện Thanh Nhàn
7 Aspirin Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp
8 Các NSAID Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp
9 Carbamazepin Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin)
10 Colchicin Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin)
Dẫn chất alkaloid cựa lõa mạch Kháng sinh macrolid (azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, spiramycin)
12 Dẫn chất alkaloid cựa lõa mạch Sumatriptan
13 Dẫn chất firat Dẫn chất statin (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin)
14 Dẫn chất statin (atorvastatin, simvastatin) Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erthromycin)
15 Dẫn chất statin (atorvastatin, simvastatin) Thuốc chống nấm nhóm azol
17 Digoxin Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin)
Ivabradin Thuốc ức chế CYP3A4 (diltiazem, clarithromycin, erythromycin, itraconazol)
23 Spironolacton Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II
24 Spironolacton Thuốc ức chế men chuyển
Những thuốc kéo dài đoạn QT*:
(1) amiodaron – kháng sinh macrolid (azithromycin, clarithromycin, erythromycin, spiramycin);
(2) amiodaron – kháng sinh fluoroquinolon (levofloxacin, ofloxacin);
(3) amiodaron – thuốc điều trị rối loạn tâm thần (amisulpirid, clorpromazin, haloperidol)
Hệ số ICC cho thấy mức độ đồng thuận giữa các thành viên trong nhóm chuyên môn về đánh giá tương tác thuốc, với giá trị dao động từ 0,644 đến 0,818 tùy thuộc vào từng tiêu chí Trong đó, tiêu chí 1 (mức độ phổ biến của tương tác) và tiêu chí 6 (dữ liệu mô tả tương tác) đạt giá trị cao nhất Giá trị ICC gần 1 cho thấy mức độ đồng thuận cao, chứng tỏ nhóm chuyên môn đã đạt được sự thống nhất trong việc đánh giá các tương tác thuốc.
Xây dựng hướng dẫn xử trí cho các tương tác thuốc trong danh sách cuối cùng
Nhóm nghiên cứu đã xây dựng một bảng mô tả về cách kiểm soát 25 tương tác này (cụ thể trong Phụ lục 3).
Xác định tần suất gặp phải những tương tác trong danh sách đã được xây dựng trong đơn thuốc điều trị ngoại trú và bệnh án nội trú tại bệnh viện
Trong thời gian từ 07/03 đến 18/03/2011, nhóm nghiên cứu đã thu thập 6737 đơn điều trị ngoại trú của bệnh nhân có bảo hiểm y tế Các đơn thuốc này được rà soát để phát hiện các tương tác thuốc trong danh sách 25 tương tác cần chú ý Kết quả nghiên cứu được trình bày chi tiết trong bảng 3.3.
Từ ngày 07/03 đến 18/03/2011, bảng 3.3 đã ghi nhận tần suất kê đơn và tỷ lệ xuất hiện của 25 tương tác thuốc quan trọng cần chú ý trong đơn điều trị ngoại trú.
Cặp tương tác Tần suất kê đơn thuốc 1 (đơn)
Tần suất kê đơn thuốc 2 (đơn)
Tỷ lệ so với tổng số đơn (%)
Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp
Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin)
6 Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II Spironolacton 305 0 0 0
8 Thuốc ức chế men chuyển Spironolacton 545 0 0 0
Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp
Thuốc chống nấm nhóm azol 219 0 0 0
Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erthromycin)
Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin)
Kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin)
17 Dẫn chất alkaloid cựa lõa mạch
Kháng sinh macrolid (azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, spiramycin)
Dẫn chất statin (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin)
22 Những thuốc kéo dài đoạn QT 508 0 0
24 Dẫn chất alkaloid cựa lõa mạch Sumatriptan 7 0 0 0
CYP3A4 (diltiazem, clarithromycin, erythromycin, itraconazol)
Trong nghiên cứu với 6737 đơn thuốc, nhóm nghiên cứu đã phát hiện 4 đơn có tương tác thuốc, với tần suất 0,059% Các tương tác này chủ yếu liên quan đến hai cặp thuốc: digoxin – hydroclorothiazid và dẫn chất fibrat – dẫn chất statin.
Ngày 25/02/2012, nhóm nghiên cứu thu thập được 543 bệnh án nội trú có ở
Vào ngày 25/02/2012, tại bệnh viện Thanh Nhàn, 18 khoa lâm sàng đã được rà soát, trong đó không có bệnh nhân lưu tại khoa Phục hồi chức năng và khoa Thận nhân tạo Nhóm nghiên cứu không thể thu thập bệnh án tại khoa Cấp cứu do đặc điểm lưu trữ của khoa này Kết quả rà soát cho thấy sự xuất hiện của 25 tương tác trong danh sách đã được xây dựng.
Bảng 3.4 trình bày tỷ lệ xuất hiện của 25 tương tác quan trọng trong danh sách cần chú ý, được xây dựng trong đơn điều trị nội trú tại Bệnh viện Thanh Nhàn vào ngày 25/02/2012.
TT Tên khoa lâm sàng Số bệnh án
Số bệnh án có tương tác
Tỷ lệ tương tác so với số bệnh án của khoa (%)
Cụ thể cặp tương tác
Kali clorid – Spironolacton; Aspirin – Nadroparin;
Kali clorid– Spironolacton; Tobramycin - Furosemid
Bảng 3.5 Những tương tác được phát hiện trong bệnh án nội trú tại bệnh viện ngày 25/02/2012
TT Cặp tương tác Số bệnh án chứa tương tác
Tỷ lệ so với tổng số tương tác bị phát hiện (%)
4 Aspirin – heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp 1 5,26
5 Các NSAID - Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp 1 5,26
Trong nghiên cứu trên 543 bệnh án, nhóm nghiên cứu phát hiện 19 bệnh án có tương tác thuốc, với tỷ lệ tương tác là 3,50% Khoa Tim mạch ghi nhận tỷ lệ cao nhất với 12,24%, tiếp theo là khoa Tiêu hóa với 10,42% Trong số 25 cặp tương tác thuốc được xác định, chỉ có 5 cặp được phát hiện, trong đó tương tác phổ biến nhất là giữa kali clorid và spironolacton, cũng như furosemid với kháng sinh aminosid.
BÀN LUẬN
Xây dựng danh sách tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng
Để xây dựng danh sách tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng, nhiều phương pháp đã được áp dụng, bao gồm nghiên cứu của Malone và cộng sự, phương pháp của Hansten & Horn với danh mục 100 tương tác đáng chú ý, và danh sách 10 tương tác thuốc cần chú ý trong chăm sóc sức khỏe dài ngày từ dự án Multidisciplinary Medication Management Project Hướng dẫn về những tương tác thuốc chống chỉ định tại Pháp cũng được ban hành bởi URCAM vào năm 2004 Nhóm nghiên cứu đã chọn phương pháp của Malone và cộng sự (2004) vì nó cho phép áp dụng danh mục thuốc của từng bệnh viện để xây dựng danh sách tương tác, đồng thời dựa trên bằng chứng y văn và ý kiến của bác sĩ, dược sĩ tham gia điều trị bệnh nhân trên lâm sàng.
So với danh sách 25 tương tác nghiêm trọng từ nghiên cứu của Malone, nhóm nghiên cứu đã không đưa vào các tương tác của thuốc chống đông đường uống, thuốc ức chế monoamin oxidase (IMAO) và kháng sinh điều trị lao do bệnh viện Thanh Nhàn hiện không sử dụng các nhóm thuốc này Điều này cho thấy hai nghiên cứu có danh mục thuốc khác nhau Việc xây dựng danh mục tương tác dựa trên bằng chứng y văn và sự đồng thuận của nhóm chuyên môn có thể áp dụng cho các khoa phòng hoặc bệnh viện khác nhau Ngoài ra, so với danh sách của dự án Multidisciplinary Medication Management Project, danh sách đề xuất của đề tài không có 8 trên 10 tương tác, trong đó 5 tương tác liên quan đến warfarin và 1 tương tác liên quan đến verapamil, cả hai đều không được sử dụng tại bệnh viện Hai tương tác còn lại liên quan đến thuốc ức chế men chuyển – kali clorid và kháng sinh quinolon – theophyllin đáp ứng tiêu chuẩn 1 nhưng không đáp ứng tiêu chuẩn 2 mà nhóm nghiên cứu đề ra.
Nhóm nghiên cứu đã xây dựng bảng cảnh báo 25 tương tác thuốc nhằm giúp bác sĩ nhận biết nhanh chóng các tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng Mục tiêu không phải là khiến bác sĩ và dược sĩ quá cảnh giác, dẫn đến việc không chỉ định thuốc cho bệnh nhân, trong khi việc phối hợp thuốc là cần thiết và mang lại hiệu quả điều trị tốt Với sự thận trọng và biện pháp can thiệp đúng đắn, bác sĩ có thể kiểm soát tốt các tương tác thuốc Do đó, nhóm nghiên cứu cũng đã phát triển hướng dẫn xử trí cho 25 tương tác này trong thực hành lâm sàng.
Xác định tần suất xuất hiện 25 tương tác trong đơn điều trị ngoại trú và bệnh án nội trú tại bệnh viện
Trong quá trình rà soát đơn thuốc điều trị ngoại trú từ danh sách tương tác, chúng tôi phát hiện tỷ lệ xuất hiện các cặp phối hợp chỉ đạt 0,059% Các nghiên cứu trước đây cũng cho thấy tỷ lệ tương tác nghiêm trọng ở bệnh nhân ngoại trú rất thấp, như nghiên cứu của Peng và cộng sự (2003) với tỷ lệ dưới 1% Nghiên cứu của Mahmood và cộng sự (2007) cho thấy tỷ lệ tương tác ở bệnh nhân lão khoa ngoại trú cao hơn, đạt 2,15%, do nhóm bệnh này thường có nhiều yếu tố nguy cơ Tỷ lệ thấp trong nghiên cứu của chúng tôi có thể do các thuốc trong danh sách chủ yếu là thuốc nội trú, dẫn đến việc kê đơn cho bệnh nhân ngoại trú rất hạn chế và tỷ lệ xuất hiện tương tác cũng giảm theo.
Hai cặp tương tác thuốc được phát hiện bao gồm tương tác giữa dẫn chất fibrat (gemfibrozil/fenofibrat) và dẫn chất statin (simvastatin/atorvastatin), cùng với tương tác giữa digoxin và hydrochlorothiazid Tương tác đầu tiên xảy ra khi hai bệnh nhân khám ở các khoa lâm sàng khác nhau và đều được kê đơn thuốc điều trị rối loạn lipid máu, dẫn đến nguy cơ cao mắc bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân do bác sĩ không nắm rõ tình trạng thuốc của bệnh nhân Tương tác thứ hai giữa digoxin và hydrochlorothiazid có thể gây rối loạn điện giải, làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim Cả hai tương tác này đều có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng, vì vậy bác sĩ cần phát hiện và can thiệp kịp thời để bảo vệ sức khỏe bệnh nhân, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân ngoại trú không được giám sát thường xuyên.
Tần suất xuất hiện 25 tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong bệnh án nội trú trong một ngày là 3,50%, cho thấy sự chênh lệch đáng kể so với các nghiên cứu khác Sự khác biệt này có thể do đối tượng nghiên cứu khác nhau, thời gian nghiên cứu không giống nhau và quy ước về tương tác có ý nghĩa lâm sàng Một nghiên cứu tại bệnh viện Hữu nghị năm 2004 đã chỉ ra tỷ lệ tương tác có ý nghĩa lâm sàng (mức độ 1 theo phân loại của MIMS Interactive) ở bệnh nhân nội trú.
Tỷ lệ tương tác thuốc ở ba khoa Tiêu hóa, Tim mạch và Tiết niệu đạt 10,9%, điều này có thể giải thích do nghiên cứu chỉ tập trung vào các khoa có bệnh nhân thường xuyên sử dụng nhiều thuốc và có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc Nghiên cứu sử dụng phần mềm MIMS Interactive để đánh giá mức độ nghiêm trọng của các tương tác Tương tự, một nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2007 cho thấy tỷ lệ tương tác lâm sàng ở ba khoa Nội tiết, Tiêu hóa và Tim mạch là 78,5% theo đánh giá của phần mềm Martindale Một nghiên cứu khác tại một bệnh viện ở Thụy Sỹ cũng xác nhận tỷ lệ tương tác thuốc đáng chú ý trong các khoa nội trú.
Nghiên cứu năm 2007 cho thấy 74% bệnh nhân trải qua các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng, theo đánh giá của phần mềm kê đơn trong bệnh viện Những kết quả này đã được xác nhận lại bởi một dược sỹ lâm sàng và tham khảo từ cuốn Stockley’s Drug Interactions.
Năm cặp tương tác thuốc được phát hiện bao gồm: kali clorid – spironolacton, furosemid – kháng sinh aminosid, amiodaron – kháng sinh quinolon, aspirin – heparin, và heparin trọng lượng phân tử thấp Trong đó, tương tác giữa kali clorid và spironolacton là phổ biến nhất, dẫn đến nguy cơ tăng nồng độ kali máu và rối loạn nhịp tim Mặc dù không phải là những tương tác chống chỉ định, các bác sĩ cần thận trọng và theo dõi bệnh nhân chặt chẽ, đặc biệt khi 9 trên 10 bệnh án có sự hiện diện của furosemid, thuốc lợi tiểu có tác dụng tăng đào thải kali Việc phối hợp spironolacton và kali clorid chỉ nên thực hiện trong trường hợp bệnh nhân hạ kali máu nghiêm trọng và không đáp ứng với điều trị đơn độc Quan trọng là theo dõi nồng độ kali máu để tránh tăng quá mức.
Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như cao tuổi, đái tháo đường hoặc suy thận cần được theo dõi cẩn thận khi sử dụng thuốc Khi kết hợp furosemid với kháng sinh aminosid, bác sĩ nên kiểm tra định kỳ chức năng thận và thính lực do cả hai thuốc đều có độc tính Tương tác giữa amiodaron và levofloxacin có thể kéo dài đoạn QT, dẫn đến rối loạn nhịp tim, do đó cần tránh sử dụng đồng thời Nếu cần thiết, bác sĩ phải theo dõi chặt chẽ điện tâm đồ Tương tác giữa aspirin/diclofenac và heparin trọng lượng phân tử thấp cũng làm tăng nguy cơ xuất huyết, nên bệnh nhân cần được giám sát các biểu hiện chảy máu và các chỉ số đông máu Mặc dù aspirin và heparin có thể được sử dụng để phòng ngừa biến chứng thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định, bác sĩ cần hiểu rõ hậu quả của sự tương tác này để có biện pháp theo dõi và xử trí phù hợp.
Nghiên cứu mới chỉ xác định tỷ lệ xuất hiện 25 tương tác trong đơn thuốc của bệnh nhân mà chưa đánh giá tỷ lệ phản ứng có hại do các tương tác này gây ra Tuy nhiên, với mức độ nghiêm trọng đã được ghi nhận và đánh giá từ nhóm chuyên môn, sự xuất hiện của các tương tác này trong đơn thuốc cần được chú ý và thận trọng.
Nghiên cứu này gặp một số hạn chế nhất định Đầu tiên, do tất cả cơ sở dữ liệu (CSDL) tham gia nghiên cứu đều là tài liệu nước ngoài, một số hoạt chất không được liệt kê Thêm vào đó, cách ghi nhận tương tác khác nhau ở mỗi CSDL có thể dẫn đến sai sót trong việc chọn lựa các tương tác nghiêm trọng Thứ hai, mức độ nghiêm trọng và độ tin cậy của tài liệu ghi nhận tương tác được đánh giá độc lập, không chỉ rõ mức độ ý nghĩa lâm sàng Nhóm nghiên cứu đã chọn tương tác dựa trên mức độ nghiêm trọng mà không xem xét ý nghĩa lâm sàng, điều này có thể tạo ra sai số trong việc so sánh với các CSDL khác Thứ ba, nghiên cứu chỉ dựa vào bằng chứng y văn mà không xem xét điều kiện lâm sàng, dẫn đến khả năng một số tương tác nghiêm trọng không có trong danh sách Thứ tư, nhóm chuyên môn không hoàn toàn là chuyên gia về tương tác thuốc, và sự khác biệt trong chuyên môn có thể ảnh hưởng đến việc đánh giá tương tác Cuối cùng, mỗi thành viên đưa ra ý kiến chủ quan dựa trên thông tin từ nhóm nghiên cứu, gây ra sự không đồng thuận Tuy nhiên, việc áp dụng quy trình Delphi sửa đổi đã giúp giảm thiểu hạn chế này, với giá trị ICC cao giữa 17 thành viên cho thấy mức độ đồng thuận cao trong đánh giá của nhóm chuyên môn.
Nghiên cứu đầu tiên về danh sách tương tác thuốc tại Việt Nam đã được thực hiện, xây dựng bảng cảnh báo cho các tương tác thuốc nghiêm trọng trong môi trường lâm sàng Hai mươi nhăm tương tác nguy hiểm đã được xác định và rà soát trong đơn điều trị ngoại trú và nội trú Mặc dù tỷ lệ xảy ra các tương tác này thấp, nhưng bác sĩ và dược sĩ cần thận trọng và áp dụng biện pháp can thiệp để giảm thiểu hậu quả cho bệnh nhân.
