TỔNG QUAN
Dịch tễ học ung thư đại trực tràng
1.1.1 Tỉ lệ mắc và tử vong
UTĐTT là loại ung thư đường tiêu hóa phổ biến nhất, đứng thứ ba trong các loại ung thư ở nam giới, chỉ sau ung thư phổi và ung thư tiền liệt tuyến Đối với nữ giới, UTĐTT đứng thứ hai, chỉ sau ung thư vú Năm 2015, số ca mới mắc UTĐTT lên tới 1.65 triệu người, cho thấy mức độ nghiêm trọng và sự phổ biến của bệnh lý này.
Ung thư tuyến tiền liệt (UTĐTT) đứng thứ tư trong danh sách các loại ung thư gây tử vong trên toàn cầu, chỉ sau ung thư phổi, gan và dạ dày, với khoảng 835,000 ca tử vong vào năm 2015 Mặc dù tỷ lệ mắc UTĐTT tại các nước kém phát triển không cao so với các nước phát triển, nhưng đáng chú ý là 52% số ca tử vong do UTĐTT lại xảy ra ở các quốc gia này, cho thấy thời gian sống thêm của bệnh nhân UTĐTT tại đây còn rất hạn chế.
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2014, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) tại Việt Nam đứng thứ tư ở nam giới về tỷ lệ mắc và tử vong, chỉ sau ung thư phổi, gan và dạ dày Đối với nữ giới, UTĐTT xếp thứ sáu về tỷ lệ mắc (sau ung thư vú, phổi, gan, cổ tử cung và dạ dày) và thứ năm về tỷ lệ tử vong (sau ung thư vú, phổi, gan và dạ dày).
- Tỉ lệ mắc UTĐTT ở nam cao hơn ở nữ.
- Bệnh ít gặp ở tuổi dưới 40, tỉ lệ mắc và tỉ lệ mắc cao hơn rõ rệt từ 40-
Tuổi mắc bệnh ung thư thường bắt đầu từ 50 tuổi và có xu hướng tăng dần trong các thập kỷ tiếp theo, với độ tuổi trung bình dao động từ 50 đến 70 tuổi Thời gian trung bình từ khi xuất hiện tổn thương tiền ung thư cho đến khi phát triển thành ung thư thực sự mất khoảng 10 đến 20 năm.
Tỉ lệ người trẻ mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT) đang gia tăng đáng kể Theo thống kê năm 2017 tại Hoa Kỳ, từ những năm 1980 đến nay, trong khi tỉ lệ mắc bệnh ở người trên 55 tuổi có xu hướng giảm, thì tỉ lệ mắc ở độ tuổi 20-39 lại tăng từ 1.0 - 2.4% mỗi năm Đồng thời, tỉ lệ mắc ở độ tuổi 40-54 cũng tăng từ 0.5 - 1.3% kể từ giữa những năm 1990 Sự gia tăng này có thể liên quan đến tình trạng béo phì ngày càng phổ biến ở giới trẻ.
- Người da đen có tỉ lệ mắc UTĐTT cao hơn người da trắng ở cả nam và nữ
Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (UT ĐTT) trên thế giới không đồng đều, với Australia, New Zealand, Châu Âu và Bắc Mỹ là những khu vực có tỷ lệ mắc cao nhất Ngược lại, Châu Phi và khu vực Nam-Trung Á ghi nhận tỷ lệ mắc thấp nhất.
1.1.3 Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ
Hiện tại, chưa có tác nhân cụ thể nào được xác định là nguyên nhân gây ra ung thư đại trực tràng (UTĐTT) UTĐTT được cho là kết quả của một quá trình phức tạp, liên quan đến nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm ba nhóm yếu tố chính: yếu tố di truyền, các bệnh lý viêm mãn tính của đại trực tràng và yếu tố môi trường.
Một số đặc điểm giải phẫu và mô học của đại tràng, trực tràng
Đại tràng (ĐT) là phần hình chữ U ngược của ruột già, bao gồm manh tràng và ruột thừa, được chia thành 5 phần chính: ĐT lên, ĐT góc gan, ĐT ngang, ĐT góc lách, ĐT xuống và ĐT xích ma Trong đó, ĐT ngang và ĐT xích ma được bao phủ hoàn toàn bởi phúc mạc, trong khi ĐT lên và ĐT xuống chỉ được phúc mạc phủ ở mặt trước.
Trực tràng là đoạn ruột già nối giữa đại tràng xích-ma và hậu môn, dài khoảng 15-18 cm, được chia thành ba đoạn: 1/3 dưới (cách rìa hậu môn 0-6 cm), 1/3 giữa (cách rìa hậu môn 7-12 cm) và 1/3 trên (cách rìa hậu môn 13-18 cm) Đoạn 1/3 trên nằm trong phúc mạc, 1/3 giữa nằm sau phúc mạc, trong khi đoạn 1/3 dưới không được phủ bởi phúc mạc và nằm dưới phúc mạc.
Đại-trực tràng được cấu tạo bởi 4 lớp chính: lớp niêm mạc (bao gồm lớp biểu mô, lớp đệm và lớp cơ niêm), lớp dưới niêm mạc (chứa mô liên kết và các cấu trúc tuyến), lớp cơ (cơ vòng và cơ dọc) và lớp thanh mạc U xuất phát từ đoạn đại-trực tràng không được phủ phúc mạc có khả năng xâm lấn trực tiếp vào các cấu trúc lân cận mà không cần phải vượt qua lớp thanh mạc.
Hình 1.1: Giải phẫu đại-trực tràng
Triệu chứng và chẩn đoán ung thư đại trực tràng
Rối loạn phân có thể biểu hiện qua các triệu chứng như phân nhỏ, dẹt, hình lòng máng hoặc hội chứng lị, bao gồm đau quặn bụng, mót rặn và đi ngoài phân nhầy mũi lẫn máu Những triệu chứng này thường gặp ở các khối u ở đoạn thấp của đường tiêu hóa, đặc biệt là ở đại tràng xích-ma và trực tràng.
- Hội chứng táo bón, tắc ruột, bán tắc ruột Hay gặp khối u nằm ở ĐT trái.
Đi ngoài phân lỏng hoặc gặp hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig thường đi kèm với các triệu chứng như đau bụng từng cơn, nôn mửa và buồn nôn Tình trạng này có thể được cải thiện nếu bệnh nhân có thể đánh hơi hoặc đi ngoài Nguyên nhân phổ biến gây ra triệu chứng này là do khối u ở đại tràng phải.
Thăm khám trực tràng giúp phát hiện các khối u ở ống hậu môn và trực tràng Tổn thương ung thư thường xuất hiện dưới dạng ổ loét cao, đáy cứng hoặc u sùi nhiều múi, có nguy cơ chảy máu khi chạm vào.
- Khám bụng: Một số trường hợp có thể sờ thấy khối u qua thành bụng.
- Các triệu chứng: gan to, dịch cổ trướng, hạch thượng đòn, có thể gặp khi bệnh đã ở giai đoạn lan tràn.
- Các triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, gầy sút cân, thiếu máu.
Chụp khung đại-trực tràng có cản quang
Hình ảnh hay gặp trong UTĐT trái là hình khuyết, hình nham nhở giống
Lõi táo trong đường tiêu hóa thường có hình chít hẹp hoặc hình khối tại vị trí tổn thương Thành ruột xung quanh khu vực này thường trở nên cứng, mất đi sự mềm mại và các nếp niêm mạc bình thường Những biểu hiện này thường chỉ ra rằng tổn thương đã lan rộng Hiện nay, với sự phát triển của nội soi ống mềm và các phương tiện chẩn đoán khác, việc chụp khung đường tiêu hóa ít được áp dụng.
Nội soi đại-trực tràng :
- Vai trò của nội soi toàn bộ khung đại tràng.
Đánh giá tổn thương đại thể bao gồm việc xác định vị trí và số lượng tổn thương, có thể là một hoặc nhiều vị trí (synchronous), cũng như đặc điểm bề mặt và mức độ chít hẹp của tổn thương Để chẩn đoán xác định, cần thực hiện sinh thiết các tổn thương nghi ngờ và tiến hành xét nghiệm giải phẫu bệnh.
Cắt polyp qua nội soi là phương pháp hiệu quả để loại bỏ các tổn thương như polyp, niêm mạc hoặc dưới niêm mạc Sau khi thực hiện cắt, việc đánh dấu khu vực tổn thương (tattoo) là cần thiết để phòng ngừa trường hợp cần can thiệp lần 2 nếu kết quả giải phẫu bệnh (GPB) cho thấy có ung thư hoặc ung thư đã xâm lấn.
Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình trạng di căn hạch,.
Chụp cắt lớp vi tính và MRI là phương pháp hiệu quả giúp xác định kích thước, vị trí của khối u, cũng như mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng và các tổ chức lân cận Ngoài ra, các kỹ thuật này còn có khả năng phát hiện hạch di căn, từ đó hỗ trợ quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh một cách chính xác hơn.
PET-CT là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan trong trạng thái động, sử dụng kháng thể đơn dòng gắn đồng vị phóng xạ Phương pháp này cho phép phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, bao gồm cả các ổ di căn xa rất nhỏ.
Chất chỉ điểm u là những chất được sản xuất bởi mô ung thư hoặc các tế bào khác trong cơ thể khi có sự hiện diện của ung thư Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng bệnh, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi sau điều trị Hiện nay, có khoảng 20 loại chất chỉ điểm khối u được sử dụng, trong đó có một số loại đặc biệt trong ung thư đường tiêu hóa.
2 loại marker có giá trị nhất là CEA và CA19-9.
CEA (kháng nguyên phôi thai carcino) có giá trị bình thường dưới 5 ng/ml Khoảng 75% bệnh nhân ung thư đại trực tràng (UT ĐTT) tái phát sau điều trị có nồng độ CEA tăng trước khi xuất hiện triệu chứng Độ nhạy của CEA cao nhất trong trường hợp có di căn gan và khối u ở đoạn đại tràng nằm sau phúc mạc, nhưng thấp hơn khi bệnh còn khu trú hoặc có di căn phổi, phúc mạc Mặc dù vậy, CEA không có giá trị trong việc sàng lọc phát hiện sớm bệnh và có thể tăng nhẹ trong một số bệnh lành tính như viêm ruột, viêm tụy, xơ gan, và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.
Kháng nguyên ung thư CA19-9 (Cancer Antigen 19-9) có giá trị bình thường dưới 37 U/ml Chỉ số CA19-9 cho thấy độ nhạy cao hơn trong chẩn đoán ung thư tụy (80%) và ung thư đường mật, nhưng ít có giá trị tương đương với CEA trong ung thư đại trực tràng.
- Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá sự lan tràn của bệnh.
- Giải phẫu bệnh Đặc điểm đại thể:
+ Vị trí: hay gặp ở ĐT phải (41%), ĐT trái (30%) và trực tràng (29%) + Số lượng: thường gặp 1 vị trí, ung thư đa vị trí (đa polyp ung thư hóa) ít gặp.
+ Hình thái: có thể gặp nhiều hình thái đại thể khác nhau trên nội soi, thường chia thành 3 thể:
Thể sùi: u sùi giống hình “xúp lơ” vào trong lòng đại tràng
Thể loét: ổ loét thành cao, gồ ghề,nham nhở; đáy sùi ,cứng, dễ chảy máu khi chạm
Thể thâm nhiễm cứng: không tạo khối mà thâm nhiễm chủ yếu từ lớp dưới niêm mạc ra toàn chu vi , gây hẹp lòng. Đặc điểm vi thể
Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại-trực tràng (theo WHO-2000)
-Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)
-Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
-Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
-Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
-Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)
-Ung thư biểu mô tuyến vẩy (Adenosquamous carcinoma)
-Ung thư biểu mô thể tủy (Medullary carcinoma)
-Ung thư biểu mô không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
Bảng 1.1: Phân loại độ mô học UTĐTT (theo WHO-2000)
Phân loại độ mô học
Tỉ lệ xuất hiện cấu trúc tuyến trong mô (%) Độ mô học thấp
(Low grade) Độ mô học 1- Grade 1 (Biệt hóa cao- well differentiated)
> 95% Độ mô học 2 Grade 2 (Biệt hóa vừa - moderately differentiated)
(High grade) Độ mô học 3 - Grade 3 (Kém biệt hóa - poorly differentiated)
5-49% Độ mô học 4 - Grade 4 (Không biệt hóa - undifferentiated)
Phân chia độ mô học của mô ung thư dựa vào tỉ lệ phần trăm xuất hiện của cấu trúc giống cấu trúc tuyến, trong đó tỉ lệ càng cao thì độ biệt hóa càng lớn Cụ thể, ung thư biểu mô tuyến nhầy và ung thư biểu mô tế bào nhẫn thuộc nhóm độ mô học 3 (kém biệt hóa), trong khi ung thư biểu mô thể tủy được xếp vào nhóm độ mô học 4 (không biệt hóa).
Kiểu hình hóa mô miễn dịch
Marker hóa mô miễn dịch phổ biến nhất trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến đại-trực tràng (UTĐTT) bao gồm CK 20, CK7 và CDX2 Phần lớn các trường hợp UTĐTT có kết quả dương tính với CK 20 và âm tính với CK 7, điều này giúp tăng độ chính xác trong việc xác định nguồn gốc đại-trực tràng Tuy nhiên, khoảng 20% trường hợp UTĐTT có thể cho kết quả CK7 (+)/CK20 (-) hoặc CK7 (-)/CK20 (-) Hơn 90% UTĐTT cho kết quả dương tính với CDX2, mặc dù marker này có độ đặc hiệu thấp hơn trong chẩn đoán UTĐTT.
Xét nghiệm đột biến RAS (KRAS, NRAS) và BRAF trong UTĐTT
RAS là một họ protein quan trọng trong dẫn truyền tín hiệu nội bào, hỗ trợ quá trình nhân lên và phân chia tế bào Khi gen RAS bị đột biến (oncogen), nó có thể hoạt động quá mức, dẫn đến tình trạng tế bào tăng sinh vô hạn Có ba loại đột biến gen RAS ở người, bao gồm HRAS (liên quan đến ung thư hắc tố), KRAS và NRAS Khoảng 30-50% trường hợp ung thư đại trực tràng có di căn có liên quan đến các đột biến này.
The KRAS mutation testing, including assessments of RAS mutations such as KRAS and NRAS, plays a crucial role in determining the efficacy of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors in colorectal cancer treatment Identifying RAS mutations is essential for guiding therapy decisions in patients with this condition.
KRAS (exon 2 hoặc không phải exon 2) và NRAS không có chỉ định dùng các kháng thể đơn dòng kháng EGFR (cetuximab, panitumumab).
- BRAF là một chất trung gian trong con đường dẫn truyền tín hiệu của
Một số đặc điểm của ung thư đại trực tràng tái phát di căn
1.4.1 Một số nghiên cứu về đặc điểm tái phát di căn của UTĐTT
Nghiên cứu của Bohm và cộng sự trên 487 bệnh nhân ung thư đại trực tràng điều trị triệt căn bằng phẫu thuật cho thấy sau 10 năm theo dõi, tỉ lệ tái phát chung là 30.5%, trong đó tái phát tại chỗ/tại vùng chiếm 30.9% và di căn xa chiếm 51% Tỉ lệ có cả tái phát tại chỗ và di căn xa là 18.1% Phân tích cho thấy tỉ lệ tái phát tại chỗ/tại vùng của ung thư trực tràng cao hơn so với ung thư đại tràng (p< 0.05), với di căn phổi là loại di căn phổ biến nhất Ngoài ra, giai đoạn chẩn đoán ban đầu càng muộn thì thời gian xuất hiện tái phát di căn càng sớm và tỉ lệ tái phát di căn càng cao.
Nghiên cứu FACS (theo dõi sau phẫu thuật ung thư đại trực tràng) đã tiến hành trên 1202 bệnh nhân UTĐTT giai đoạn I-III, nhằm đánh giá đặc điểm tái phát và sống thêm sau phẫu thuật triệt căn Sau 4.4 năm theo dõi, tỉ lệ tái phát chung đạt 17%, trong đó tỉ lệ tái phát di căn chỉ ở một cơ quan là 65.6%, với gan chiếm 26.5%, phổi 17.5%, và tái phát tại chỗ/tại vùng 21.6% Đáng chú ý, 34.4% bệnh nhân có tái phát di căn từ hai vị trí trở lên Khi phân tích mối liên quan giữa vị trí tái phát di căn và vị trí u nguyên phát, nghiên cứu cho thấy tỉ lệ di căn phổi cao hơn ở bệnh nhân ung thư trực tràng so với các vị trí khác.
Nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ tái phát di căn ở bệnh nhân ung thư đại tràng phải cao hơn đáng kể (p 2.
- Có bệnh nặng phối hợp đe dọa tính mạng.
- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin.
Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
- Phương pháp lấy số liệu: hồi cứu, có theo dõi dọc.
Cỡ mẫu được tính theo công thức ước lượng theo một tỷ lệ:
Trong nghiên cứu này, cỡ mẫu được xác định là 52 bệnh nhân, với tỷ lệ đáp ứng chung là p = 0,093, được tham khảo từ các nghiên cứu khác Mức ý nghĩa thống kê được thiết lập ở α = 0,05, trong khi khoảng sai lệch mong muốn là Δ = 0,083 Giá trị Z tương ứng với α = 0,05 là Z = 1,96.
Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án lưu trữ tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất giúp đảm bảo tính chính xác và đồng nhất trong việc phân tích dữ liệu.
Theo dõi tái phát và thời gian sống thêm thông qua việc khám định kỳ tại phòng khám chuyên khoa của Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội là rất quan trọng Những bệnh nhân không thể đến khám sẽ được theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại hoặc qua thư.
Các bước và phương pháp tiến hành
2.3.1 Thu thập thông tin trước điều trị
Thông tin về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, cũng như các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi điều trị, được ghi chép chi tiết trong hồ sơ bệnh án theo Mẫu bệnh án nghiên cứu đã được thiết kế sẵn nhằm phục vụ cho mục tiêu 1.
2.3.2 Phác đồ hóa chất điều trị trong nghiên cứu
+ Irinotecan: 180 mg/m² truyền TM trong 90 phút ngày 1, 15.
+ Calcium folinat: 200mg/m² truyền TM ngày 1, 2, 15, 16.
+ 5-FU: 400 mg/m² (bolus) TM ngày 1, 2, 15, 16.
+ 5-FU: 600 mg/m² Truyền TM trong 22 giờ ngày 1, 2, 15, 16.
Chu kỳ 28 ngày Mỗi chu kỳ có 02 đợt truyền hóa chất, đợt 01 truyền ngày 1-2, đợt 02 truyền ngày 15-16.
- Số phác đồ hóa chất điều trị: ít nhất 03 chu kỳ.
- Liều hóa chất: điều chỉnh theo thể trạng, tác dụng không mong muốn bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị: < 90% liều tối đa và ≥ 90% liều tối đa.
2.3.2.1 Đánh giá đáp ứng điều trị (mục tiêu 2)
- Thời điểm đánh giá: sau 03 chu kỳ và sau 06 chu kỳ Thông tin được thu thập qua bệnh án lưu trữ.
Nội dung đánh giá bệnh được xác định theo tiêu chuẩn RECIST 1.1, bao gồm các mức độ: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển Tỉ lệ kiểm soát bệnh được tính bằng tổng hợp đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và bệnh giữ nguyên.
Đánh giá sự liên quan của các yếu tố như tuổi tác, tình trạng sức khỏe, vị trí khối u nguyên phát, số lượng cơ quan di căn, thể giải phẫu bệnh, độ mô học và phần trăm liều tối đa đến tỷ lệ đáp ứng là rất quan trọng Những yếu tố này có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân Việc phân tích mối liên hệ giữa chúng giúp nâng cao hiểu biết và cải thiện chiến lược điều trị trong y học.
2.3.2.2 Đánh giá sống thêm (mục tiêu 2)
- Đánh giá thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS): được tính từ thời điểm bắt đầu điều trị cho đến khi bệnh tiến triển.
Đánh giá sự liên quan của các yếu tố như vị trí u nguyên phát, số lượng vị trí cơ quan bị di căn, tình trạng di căn phúc mạc và độ mô học là rất quan trọng trong việc phân tích thời gian sống không bệnh (PFS) Những yếu tố này có thể ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng và hiệu quả điều trị của bệnh nhân.
2.3.2.3 Đánh giá độc tính của phác đồ điều trị (mục tiêu 2)
- Thời điểm đánh giá: đánh giá sau mỗi đợt điều trị và được thu thập qua bệnh án lưu trữ.
Nội dung đánh giá các độc tính liên quan đến hệ tạo huyết và ngoài hệ tạo huyết được thực hiện theo Tiêu chuẩn thông dụng CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI) Mức độ độc tính được ghi nhận thông qua mẫu bệnh án nghiên cứu đã được thiết kế sẵn, như thể hiện trong Bảng 2.2.
2.3.3 Các tiêu chuẩn, chỉ số áp dụng trong nghiên cứu
Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo WHO (PS)
Loại Mức độ hoạt động
0 Hoạt động tích cực, có thể thực hiện mọi công việc không cần cố gắng
1 Cố gắng trong những công việc nặng nhọc, nhưng có thể đi lại được và thực hiện những công việc nhẹ
2 Đi lại và có khả năng tự phục vụ > 50% thời gian thức, nhưng không thể thực hiện được công việc
3 Khả năng tự phục vụ giới hạn, nằm trên giường > 50% thời gian thức
4 Mất khả năng hoàn toàn, không thể tự phục vụ bản thân, nằm trên giường toàn bộ thời gian
Bảng 2.2 : Phân độ tác dụng phụ theo tiêu chuẩn của WHO
Tác dụng phụ Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Buồn nôn Không Có thể ăn được Khó ăn Không thể ăn được
Tiêu chảy Không 2-3 lần/ngày
Rụng tóc Không Rụng nhẹ Rụng gần hết Rụng hết Rụng hết
Nổi ban, trợt, đau, loét nhẹ
Nổi ban, đau, loét có thể ăn được
Nổi ban, phù nề không thể ăn được
Cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa
AST/ALT BT < 2,5 lần BT
Bảng 2.3: Đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1
Mức độ đáp ứng Tiêu chí đánh giá
Toàn phần Tổn thương đích biến mất hoàn toàn.
Giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính của các tổn thương ban đầu.
Bệnh không đáp ứng đủ tiêu chuẩn đánh giá, chỉ đạt một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn để đánh giá sự tiến triển của bệnh dựa trên tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ khi bắt đầu điều trị.
Tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với mức thấp nhất được ghi nhận từ khi bắt đầu điều trị.
2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu
- Các thông tin thu thập được mã hóa và xử lý số liệu trên máy tính cá nhân bằng phần mềm SPSS 20.0.
Phân tích sống thêm được thực hiện thông qua ước lượng xác suất xuất hiện của các sự kiện dựa trên phương pháp Kaplan Meier Để đánh giá sự khác biệt giữa các đường cong ước tính thời gian sống thêm sau điều trị, chúng ta sử dụng test log-rank.
- Các thuật toán thống kê:
+ Mô tả trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max.
Đối với biến định tính, việc sử dụng test χ² là cần thiết để kiểm định ý nghĩa thống kê khi so sánh các tỷ lệ Trong trường hợp giá trị lý thuyết nhỏ, nên áp dụng test χ² với hiệu chỉnh Fisher Mức ý nghĩa thống kê được coi là đáng kể khi P < 0,05.
T- Student để so sánh trung bình (p 65 tuổi chiếm 9.6%.
3.1.3 Chỉ số toàn trạng trước điều trị
Biểu đồ 3.3: Phân bố chỉ số toàn trạng trước điều trị
Phần lớn bệnh nhân có chỉ số PS=0 (71.2%), PS=1 (26.9%), chỉ có 01 bệnh nhân có PS=2, chiếm 1.9%.
Biểu đồ 3.4: Phân bố lý do vào viện
Hầu hết bệnh nhân nhập viện do bệnh tiến triển hoặc tái phát di căn được phát hiện qua các lần tái khám định kỳ tại phòng khám, chiếm 41.2% Các lý do khác dẫn đến việc nhập viện bao gồm đau bụng (29.3%), cảm giác trướng bụng (19.4%), rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy, táo bón, ỉa máu (17.8%), triệu chứng hô hấp như ho và tức ngực (14.4%), và tự sờ thấy hạch ngoại vi (8.9%).
3.1.5 Triệu chứng toàn thân trước điều trị
Bảng 3.1: Triệu chứng toàn thân trước điều trị n %
Sụt cân và thiếu máu 17 32.7
Bệnh nhân không có triệu chứng toàn thân chiếm trên 53%, sụt cân chiếm 40.3%, triệu chứng thiếu máu 46.1% và bệnh nhân vừa có sụt cân vừa thiếu máu chiếm 32.7%.
Biểu đồ 3.5: Phân bố vị trí u nguyên phát
U nguyên phát nằm ở đại tràng chiếm đa số, 62.8% (đại tràng phải 28.2%, đại tràng trái 34.6%), ung thư trực tràng chiếm 37.2%.
3.1.7 Phân bố vị trí tái phát di căn
Biểu đồ 3.6: Phân bố vị trí di căn
Di căn gan là loại di căn phổ biến nhất, chiếm 58.6%, tiếp theo là di căn hạch với tỷ lệ 34.2% Di căn phổi đứng thứ ba, chiếm 21.2%, trong khi di căn phúc mạc chiếm 18.2% Các vị trí di căn khác, như thành bụng và thượng thận, tổng cộng chiếm 12.6%.
3.1.8 Phân bố số vị trí trí di căn
Biểu đồ 3.7: Phân bố số vị trí di căn
Di căn 01 vị trí (cơ quan) chiếm tỉ lệ cao nhất 46.2%, sau đó là di căn 02 vị trí (32.7%), di căn từ 03 vị trí trở lên chiếm 21.1%.
3.1.9 Phân bố thể mô bệnh học
Biểu đồ 3.8: Phân bố thể giải phẫu bệnh
Trong nghiên cứu về các loại UTBM, UTBM tuyến biệt hóa chiếm tỷ lệ cao nhất với hơn 55% Tiếp theo là UTBM tuyến kém biệt hóa với 21.2% Hai loại còn lại, UTBM biệt hóa cao và UTBM tuyến nhầy, đều chiếm tỷ lệ tương đương là 11.5%.
Biểu đồ 3.9: Phân bố độ mô học
Ung thư biểu mô độ mô học thấp, bao gồm UTBM biệt hóa cao và UTBM tuyến biệt hóa vừa, chiếm tỷ lệ 67.3%, trong khi đó, ung thư biểu mô độ mô học cao, như UTBM tuyến kém biệt hóa và UTBM tuyến nhầy, chiếm 32.7%.
3.1.11 Đặc điểm CEA trước điều trị
Biểu đồ 3.10: Phân bố CEA trước điều trị
Nồng độ CEA trước điều trị trong giới hạn bình thường (≤ 5ng/l) chiếm 23.1%, 5ng/ml < CEA < 10 ng/ml chiếm 28.8% và CEA ≥ 10ng/ml chiếm tỉ lệ cao nhất, 48.1%.
Kết quả điều trị
3.2.1 Số bệnh nhân điều trị hết 03 chu kỳ, 06 chu kỳ
Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ chỉ điều trị hết 03 chu kỳ, điều trị hết 06 chu kỳ
Trong nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân hoàn thành 6 chu kỳ điều trị FOLFIRI, chiếm 59.6% Trong khi đó, 40.4% bệnh nhân, tương đương 17 người, chỉ hoàn thành 3 chu kỳ; trong số này, 16 bệnh nhân do tình trạng bệnh tiến triển và 1 bệnh nhân do gia đình quyết định chuyển sang điều trị Đông y.
3.2.2 Liều điều trị trung bình ở mỗi chu kỳ hóa trị
Bảng 3.2: Liều điều trị trung bình của mỗi chu kỳ hóa trị
Liều điều trị trung bình n %
Trên 80% bệnh nhân dùng liều ≥ 90% liều tối đa Có 09 bệnh nhân dùng liều < 90% (17.3%) chủ yếu do tác dụng phụ cần giảm liều.
Bảng 3.3: Kết quả đáp ứng điều trị sau 03 chu kỳ và sau 06 chu kỳ
Sau 3 đợt (nR) Sau 6 đợt (n5) n % n %
Tỉ lệ kiểm soát bệnh 67.3 57.1
Sau 03 chu kỳ: không có bệnh nhân nào đạt đáp ứng hoàn toàn, tỉ lệ đáp ứng 01 phần là 15.4%, trên 50% bệnh nhân bệnh giữ nguyên sau 03 chu kỳ, có 16 bệnh nhân bệnh tiến triển (30.8%) Tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 67.3%.
Sau 06 chu kỳ: tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn: 0%, tỉ lệ đáp ứng 01 phần là 13.9%, bệnh giữ nguyên đạt 44.4% và tỉ lệ bệnh tiến triển là 41.7% Tỉ lệ kiểm soát bệnh là 58.3%.
Không có bệnh nhân nào được điều trị bằng các phương pháp điều trị tại chỗ kết hợp như phẫu thuật lấy nhân di căn đơn độc ở gan hoặc phổi, đốt sóng cao tần cho tổn thương di căn gan, hay xạ trị giảm đau cho di căn xương.
3.2.4 Đánh giá một số yếu tố liên quan tới đáp ứng
Bảng 3.4: Đáp ứng và một số yếu tố liên quan Đáp ứng
6 Đại tràng phải 0 7 8 Đại tràng trái 6 9 3
Số vị trí di căn 0.00
UTBM tuyến biệt hóa cao 1 3 2
UTBM tuyến biệt hóa vừa 5 17 7
UTBM tuyến kém biệt hóa 2 5 4
UTBM tuyến nhầy 0 2 4 Độ mô học 0.06
8 Độ mô học thấp 6 20 9 Độ mô học cao 2 7 8
Khi phân tích mối liên hệ giữa đáp ứng và các yếu tố liên quan, chúng tôi nhận thấy rằng số lượng vị trí di căn nhiều hơn sẽ dẫn đến tiên lượng đáp ứng kém hơn (p=0.002).
Tỉ lệ đáp ứng không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như nhóm tuổi (p=0.651), thể trạng chung (p=0.259), vị trí u nguyên phát (p=0.096), thể giải phẫu bệnh (p=0.145), độ mô học (p=0.068) và phần trăm liều trị tối đa (p=0.147).
3.2.5 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển
Biểu đồ 3.12: Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS)
Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình là 5.18 ± 1.341 tháng
3.2.6 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và vị trí u nguyên phát
Biểu đồ 3.13: PFS và vị trí u nguyên phát
Vị trí u nguyên phát có ảnh hưởng đáng kể đến thời gian sống không tiến triển (PFS), với giá trị p=0.013 Cụ thể, u đại tràng phải có PFS thấp hơn so với u trực tràng và u đại tràng trái.
3.2.7 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và số vị trí (cơ quan bị di căn)
Biểu đồ 3.14: PFS và số lượng vị trí (cơ quan) di căn
Số lượng vị trí (cơ quan) bị di căn có liên quan tới PFS (p=0.001), theo đó số vị trí di căn càng nhiều thì PFS càng thấp.
3.2.8 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và tình trạng di căn phúc mạc
Biểu đồ 3.15: Thời gian sống thêm bệnh tiến triển (tháng)
Bệnh nhân có di căn phúc mạc có thời gian sống thêm không bệnh tiến triển thấp hơn so với nhóm bệnh nhân không có di căn phúc mạc (p=0.001)
3.2.9 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và độ mô học
Biểu đồ 3.16: PFS và độ mô học
Nhận xét: Độ mô học cao liên quan tới tiên lượng xấu, song trong nghiên cứu của chúng tôi độ mô học không liên quan tới PFS (p=0.736)
Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI .40 1 Độc tính trên hệ tạo huyết
3.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết
Bảng 3.5: Hạ bạch cầu trung tính theo chu kỳ hóa trị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n Tổng (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Tỉ lệ hạ bạch cầu trung tính chung là 54.4%, trong đó chủ yếu là hạ bạch cầu trung tính độ 1,2 (31.8%), độ 3 chiếm 13.4% và độ 4 là 9.2%.
Bảng 3.6: Hạ tiểu cầu theo chu kỳ hóa trị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n Tổng (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Hạ tiểu cầu gặp tỉ lệ 16.9% tính chung các mức độ, hạ độ 1 chiếm 8.9%, độ 2 là 6.5%, độ 3 1.5%, không ghi nhận trường hợp nào hạ độ 4
Bảng 3.7: Thiếu máu theo chu kỳ hóa trị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n n n n n Tổng
Thiếu máu nói chung khá thường gặp, chiếm 61.3%, chủ yếu là độ 1 chiếm 37.5%, thiếu máu độ 2 chiếm 17.6%, độ 3 chiếm 4.2%, có 5 bệnh nhân thiếu máu độ 4 chiếm 2.0%.
Bảng 3.8: Độc tính trên gan theo chu kỳ hóa trị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n n n n n Tổng
Tỉ lệ tăng men gan AST và ALT tổng quát là 20.7%, với phần lớn bệnh nhân ở độ 1 (17.6%) Độ 2 chỉ chiếm 2.3%, trong khi có 2 bệnh nhân ở độ 3, tương đương 0.8% Không ghi nhận bệnh nhân nào có mức độ tăng men gan ở độ 4.
Bảng 3.9: Độc tính trên thận theo chu kỳ hóa trị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n n n n n Tổng
Nhận xét: Độc tính trên thận ít găp, chỉ có 04 bệnh nhân có biểu hiện suy thận độ 1, chiếm 1.5%.
Bảng 3.10: Nôn theo chu kỳ hóa trị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Tổng n n n n n
Nôn gặp tỉ lệ 32.6% ở các mức độ khác nhau, trong đó chủ yếu là nôn độ 1 (20.7%), độ 2 gặp 11.9%, không gặp độ 3,4.
Bảng 3.11: Tiêu chảy theo chu kỳ hóa trị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n n n n n Tổng
Tiêu chảy là một vấn đề phổ biến, chiếm 42.9% tổng số trường hợp, bao gồm tiêu chảy sớm (10.5%) và tiêu chảy muộn (32.4%) Trong số này, tiêu chảy độ 1 chiếm 22.6%, độ 2 chiếm 13.0%, và độ 3 chiếm 7.3%, trong khi không có trường hợp nào ghi nhận tiêu chảy độ 4.
4.1 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại trực tràng tái phát di căn không còn chỉ định điều trị triệt căn
4.1.1 Một số đặc điểm lâm sàng
4.1.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn có tuổi trung bình là 55.7, với độ tuổi thấp nhất là 30 và cao nhất là 72 Tỷ lệ này tương đồng với các nghiên cứu trước đó, như của tác giả Nguyễn Văn Hiếu (2016) với tuổi trung bình 55,06 và tác giả Recchia (2004) với tuổi trung bình 55.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm tuổi từ 40-65 chiếm tỉ lệ cao nhất với 78.8%, tương đồng với nghiên cứu của Trịnh Lê Huy, trong đó nhóm tuổi này chiếm 67% Ngoài ra, nghiên cứu của Nguyễn Thị Hằng (2016) cũng cho thấy bệnh nhân trên 40 tuổi chiếm đến 87%.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nam giới chiếm 61.5% và nữ giới chiếm 38.5%, với tỷ lệ nam/nữ là 1.59 Kết quả này cao hơn so với nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (2014) với tỷ lệ nam/nữ là 1.29, nhưng thấp hơn so với nghiên cứu của Trịnh Lê Huy (nam/nữ = 2/1) và Nguyễn Thị Hằng (nam/nữ = 1.89) Tuy nhiên, tỷ lệ này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Anh (nam/nữ = 1.58) và Nguyễn Thu Hương (nam/nữ = 1.43).
Bệnh nhân ung thư đại trực tràng sau điều trị phẫu thuật và bổ trợ cần tái khám định kỳ để phát hiện sớm sự tiến triển và tái phát của bệnh Theo Trần Xuân Vĩnh, nguyên nhân vào viện phổ biến nhất là đau bụng (39.6%) và khám định kỳ (29.2%), trong khi Nguyễn Thu Hương (2008) ghi nhận tái khám chiếm 44.1% và đau bụng 26.4% Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, lý do vào viện chủ yếu là do bác sĩ phát hiện tiến triển, tái phát di căn qua kiểm tra định kỳ (42.1%), tiếp theo là đau bụng (29.3%) Điều này có thể do bệnh nhân chủ yếu sống tại Hà Nội và các tỉnh lân cận, tạo điều kiện thuận lợi cho việc khám định kỳ Các lý do khác bao gồm cảm giác trướng bụng (19.4%), rối loạn tiêu hóa (17.8%), triệu chứng ngoài tiêu hóa như đau ngực, ho (14.4%), và tự sờ thấy hạch (8.9%).
4.1.1.3 Chỉ số toàn trạng và triệu chứng toàn thân trước điều trị
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đối tượng bệnh nhân đều là những trường hợp ung thư tái phát di căn sau khi đã trải qua phẫu thuật và hóa trị bổ trợ, hiện không còn khả năng điều trị triệt căn Việc đánh giá cẩn thận chỉ số toàn trạng (PS) của bệnh nhân là rất quan trọng để xác định tính phù hợp với hóa trị Kết quả cho thấy, bệnh nhân trong nghiên cứu có chỉ số PS từ 0 đến 2, trong đó 71,2% có PS=0, 26,9% có PS=1, và chỉ 1,9% có PS=2 So với nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Anh, tỷ lệ bệnh nhân có PS=0 là 37,3%, PS=1 là 44,8%, và PS=2 là 17,9%.
Theo nghiên cứu của tác giả Trần Xuân Vĩnh, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số hiệu suất (PS) = 0 chiếm 35,4%, PS = 1 chiếm 41,7% và PS = 2 chiếm 22,9% Trong khi đó, nghiên cứu của Recchia trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn sau điều trị phác đồ FOLFOX cho thấy PS = 0-1 chiếm 83% và PS = 2 chiếm 17% Điều này cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có PS = 2 trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các nghiên cứu quốc tế khác.
* Triệu chứng toàn thân trước điều trị
Thiếu máu và gầy sút cân là hai triệu chứng toàn thân phổ biến trong các bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư đại trực tràng, nhất là khi bệnh tiến triển hoặc tái phát Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân gặp triệu chứng thiếu máu là 46.1%, trong khi đó, gầy sút cân chiếm 40.3%, và 32.7% bệnh nhân có cả hai triệu chứng này.
Thiếu máu trong ung thư đại trực tràng thường là thiếu máu mãn tính với mức độ nhẹ, không cần truyền khối hồng cầu, nhưng vẫn là nguyên nhân chính gây mệt mỏi cho bệnh nhân Theo các nghiên cứu, tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng được ghi nhận là 32.4% bởi tác giả Nguyễn Văn Hiếu và 33.3% bởi tác giả Nguyễn Thị Hằng.
Sút cân là triệu chứng đáng lo ngại, thường khiến người bệnh tìm kiếm sự khám chữa Sút cân được coi là có ý nghĩa lâm sàng khi giảm ít nhất 5% trọng lượng cơ thể trong khoảng thời gian 6-12 tháng Theo nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ sút cân ghi nhận là 32.7%, thấp hơn so với các nghiên cứu trước đó của tác giả Nguyễn Văn.
Hiếu 40.1% [35], Trịnh Lê Huy 46.2% [37] Có lẽ do bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là đối tượng bệnh tái phát di căn sau điều trị, do vậy mà người bệnh đã biết bệnh và chú ý đến những thay đổi bất thường về sức khỏe, trong đó có vấn đề sụt cân và đi khám kịp thời hơn so với những bệnh nhân mới lần đầu bị bệnh trong nghiên cứu của các tác giả trên.
Sụt cân và thiếu máu là hai triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân ung thư, và trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân gặp phải cả hai triệu chứng này là 32,7%.
4.1.2 Một số đặc điểm cận lâm sàng
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân được chia thành ba nhóm theo vị trí u nguyên phát: ung thư đại tràng phải (28.2%), ung thư đại tràng trái (34.6%) và ung thư trực tràng (36.5%) Ba nhóm này có những đặc điểm khác nhau về giải phẫu, sinh lý, phương pháp điều trị và tiên lượng Tỉ lệ ung thư đại tràng và ung thư trực tràng trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu trước đó, như của Nguyễn Thị Kim Anh (50.7% ung thư đại tràng và 49.3% ung thư trực tràng) và Trần Xuân Vĩnh (58.3% ung thư đại tràng và 41.7% ung thư trực tràng) Nghiên cứu của Marc Peeters trên 1186 bệnh nhân cũng cho thấy 60.2% là ung thư đại tràng và 39.8% là ung thư trực tràng Tỉ lệ ung thư đại tràng trái trong nghiên cứu của chúng tôi (34.6%) tương đương với nghiên cứu của Jae Hyun Kim trên 54 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn sau điều trị tại Hàn Quốc.
4.1.2.2 Phân bố vị trí di căn
Ung thư đại trực tràng sau điều trị có thể tái phát tại chỗ, tại vùng và di căn đến nhiều cơ quan khác nhau, trong đó gan là vị trí thường gặp nhất do tiếp nhận máu từ đại tràng và trực tràng Theo nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ di căn thường gặp lần lượt là gan (58.6%), hạch ổ bụng (34.2%), phổi (21.2%), phúc mạc (18.2%) và các vị trí khác như thành bụng, thượng thận (12.6%) Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trước đó của Trịnh Lê Huy và Trần Xuân Vĩnh, cho thấy gan là vị trí di căn chủ yếu trong ung thư đại trực tràng.
4.1.2.3 Số lượng ví trí (cơ quan) di căn
Kết quả điều trị của phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn
Ung thư đại trực tràng có khả năng chữa khỏi nếu phát hiện sớm, nhưng khi bệnh tái phát và di căn, tiên lượng trở nên xấu, với mục tiêu điều trị là giảm triệu chứng và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Các triệu chứng chủ yếu xuất phát từ các tổn thương đích, do đó phác đồ điều trị cần kiểm soát và giảm kích thước tổn thương này Đánh giá tỉ lệ đáp ứng là tiêu chí quan trọng trong điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư đại trực tràng tái phát di căn Sau 03 chu kỳ điều trị trên 52 bệnh nhân, tỉ lệ đáp ứng một phần đạt 15.4%, bệnh giữ nguyên 51.9% và tiến triển 32.7%, với tỉ lệ kiểm soát bệnh là 67.3% Sau 06 chu kỳ, không có bệnh nhân nào đạt đáp ứng hoàn toàn, tỉ lệ đáp ứng một phần giảm xuống 13.9%, bệnh giữ nguyên 44.4% và tiến triển 41.7%, dẫn đến tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 58.3%.
Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện tại Việt Nam và trên thế giới về điều trị hóa chất cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn Một nghiên cứu của Nguyễn Thu Hương trên 34 bệnh nhân sử dụng phác đồ FOLFOX-4 cho thấy tỉ lệ đáp ứng chung đạt 41.2% và tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 76.5% Tương tự, nghiên cứu của Nguyễn Văn Tú trên 64 bệnh nhân ung thư đại tràng di căn gan ghi nhận tỉ lệ đáp ứng chung là 46.9% và tỉ lệ kiểm soát bệnh là 59.8%.
Nghiên cứu của De Gramont và cộng sự trên 210 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn với phác đồ FOLFOX-4 cho thấy tỉ lệ đáp ứng chung đạt 50.7% và tỉ lệ kiểm soát bệnh lên tới 81.1% Các phác đồ điều trị bước 1 có chứa Oxaliplatin cho tỉ lệ đáp ứng cao, nhưng khi bệnh tiến triển hoặc tái phát, tiên lượng đáp ứng điều trị sau đó thường thấp, với phác đồ điều trị bước hai thường là Irinotecan Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (2014) trên 48 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát cho thấy tỉ lệ đáp ứng chung đạt 12.5% và tỉ lệ kiểm soát bệnh là 54.2% Tương tự, nghiên cứu của Jae Hyun Kim tại Hàn Quốc trên 54 bệnh nhân cho ra tỉ lệ đáp ứng 9.3% và tỉ lệ bệnh giữ nguyên 53.7% Nghiên cứu tại Châu Âu của Recchia và cộng sự năm 2004 trên 35 bệnh nhân ghi nhận tỉ lệ đáp ứng chung của phác đồ FOLFIRI là 17.1% và tỉ lệ kiểm soát bệnh đạt 54.3% Các nghiên cứu tại Trung Quốc và Nhật Bản cho thấy tỉ lệ đáp ứng dao động từ 12% đến 16.4% với tỉ lệ kiểm soát bệnh từ 74% đến 83.3% Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các tác giả trong và ngoài nước.
4.2.2 Đánh giá mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với một số yếu tố khác
Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng và vị trí u nguyên phát ở đại tràng phải, đại tràng trái và trực tràng thể hiện nhiều đặc điểm khác nhau về phôi thai học Đại tràng phải có nguồn gốc từ đoạn ruột giữa, trong khi đại tràng trái và 2/3 trên ống hậu môn-trực tràng từ đoạn ruột sau, và 1/3 dưới ống hậu môn-trực tràng có nguồn gốc từ ngoại bì Điều này dẫn đến sự khác biệt về giải phẫu, sinh lý, mô học, và đặc điểm sinh học phân tử của các vị trí này Theo đó, đại tràng trái có tiên lượng tốt hơn đại tràng phải, trong khi tỉ lệ tái phát tại chỗ và vùng ung thư trực tràng cao hơn ở đại tràng Tuy nhiên, hiện chưa có bằng chứng về sự khác nhau giữa các vị trí này về tỉ lệ đáp ứng với phác đồ FOLFIRI khi bệnh tái phát di căn Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sự khác biệt về tỉ lệ đáp ứng giữa ba nhóm vị trí u nguyên phát là không có ý nghĩa thống kê với p= 0.096.
Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với số vị trí cơ quan di căn.
Số lượng vị trí di căn ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng bệnh nhân, với nghiên cứu chỉ ra rằng nhóm bệnh nhân di căn đến 01 cơ quan có tỉ lệ đáp ứng cao nhất Tiếp theo là nhóm di căn đến 02 cơ quan, và cuối cùng là nhóm có ≥ 03 vị trí di căn, với sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p= 0.002).
Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với phần trăm liều tối đa.
Liều lượng thuốc tối đa được xác định dựa trên diện tích da của từng bệnh nhân, và nghiên cứu cho thấy liều cao (gần sát liều tối đa) mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm tỷ lệ kháng thuốc của tế bào ung thư Tuy nhiên, trong thực tế lâm sàng, bác sĩ không phải lúc nào cũng có thể áp dụng liều tối đa do cần xem xét thể trạng, bệnh lý phối hợp và độc tính của thuốc Nghiên cứu của Goro Nakayama và cộng sự năm 2014 chỉ ra rằng bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn điều trị bằng phác đồ FOLFIRI có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (65%) khi dùng liều ≥ 80% liều tối đa so với nhóm dùng liều < 80% (6%), với p< 0.001 Tỷ lệ kiểm soát bệnh tương ứng là 100% và 59% (p< 0.01), và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình của hai nhóm lần lượt là 9.9 tháng và 5.6 tháng (p< 0.01).
Nghiên cứu cho thấy việc chia liều điều trị thành hai mức: dưới 90% liều tối đa và từ 90% trở lên tạo ra sự khác biệt rõ rệt về hiệu quả điều trị Do đó, chúng tôi quyết định phân loại tỷ lệ phần trăm liều tối đa thành hai nhóm này để tối ưu hóa kết quả điều trị.
Khi phân tích mối liên hệ giữa hai mức liều tối đa là 90 và tỉ lệ đáp ứng, chúng tôi nhận thấy không có sự khác biệt đáng kể nào về tỉ lệ đáp ứng giữa hai mức này.
4.2.3 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển - Progression Free Survival (PFS)
Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) được tính từ khi bắt đầu điều trị cho đến khi bệnh tiến triển, đặc biệt quan trọng trong ung thư giai đoạn muộn và ung thư đại trực tràng tái phát di căn PFS trong nghiên cứu của chúng tôi là 5.1 ± 1.341 tháng, cho thấy hiệu quả điều trị trong việc kiểm soát sự tiến triển của bệnh Tại Việt Nam, nghiên cứu về phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn còn hạn chế; nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (2014) cho thấy PFS trung bình là 4.7 tháng Kết quả của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu tại Hàn Quốc, Nhật Bản, Trung Quốc và một số nước Châu Âu khác, với PFS dao động từ 4.7 đến 7.1 tháng.
Bảng 4.1: Tỉ lệ đáp ứng và PFS của tác giả và một số nghiên cứu tương tự
Năm n Phác đồ điều trị
Tỉ lệ kiểm soát bệnh (%)
Jae Hyun Kim và cs 2014 54 FOLFIRI 9.3 63 4.3
Keiji Hirata và cs 2014 50 FOLFIRI 12 74 5.8 Trần Xuân Vĩnh [30]
4.2.4 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và một số yếu tố
Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và vị trí u nguyên phát
Khi đánh giá mối liên quan giữa vị trí u nguyên phát và thời gian sống không bệnh (PFS), u đại tràng phải có PFS thấp nhất (4.2 tháng), so với đại tràng trái (6.4 tháng) và trực tràng (4.7 tháng), với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p= 0.013) Nghiên cứu cho thấy ung thư đại tràng phải có tiên lượng xấu hơn, thường gặp ở người cao tuổi, nữ nhiều hơn nam, và liên quan đến hội chứng ung thư đại trực tràng không polyp có tính chất gia đình Bệnh nhân thường gặp di căn phúc mạc, thể nhầy trong giải phẫu bệnh, và tỉ lệ MSI-H cao hơn (25-30%), nhưng không hiệu quả với điều trị 5-FU đơn thuần Ngược lại, ung thư đại tràng trái thường gặp ở người trẻ tuổi, nam nhiều hơn nữ, có xu hướng di căn gan và phổi, ít gặp thể nhầy, tỉ lệ MSI-H thấp và đáp ứng tốt hơn với phác đồ 5-FU đơn thuần.
Liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và số vị trí (cơ quan) di căn.
Số lượng vị trí di căn càng nhiều thì tiên lượng càng xấu, với tỷ lệ đáp ứng thấp và thời gian sống không bệnh (PFS) giảm dần Nghiên cứu cho thấy PFS lần lượt là 6.7 tháng cho di căn 1 vị trí, 4.7 tháng cho 2 vị trí, và 3.7 tháng cho di căn từ 3 vị trí trở lên, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0.001).
Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và độ mô học cho thấy độ mô học cao thường liên quan đến tiên lượng xấu do ác tính cao và thời gian tiến triển nhanh Tuy nhiên, khi phân tích mối liên hệ giữa độ mô học và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS), chúng tôi không phát hiện sự khác biệt nào giữa các độ mô học khác nhau với p=1.000, có thể do kích thước mẫu của nghiên cứu còn nhỏ, chưa đủ để phản ánh mối quan hệ này.
Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn
4.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết
Hạ bạch cầu trung tính
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính trung bình trong quá trình điều trị đạt 54.4%, chủ yếu là hạ bạch cầu trung tính độ 1,2 (31.8%), trong khi độ 3,4 chiếm 22.6% (độ 3: 13.4%, độ 4: 9.2%) Tỷ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh với tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính trung bình là 31.6% và hạ độ 3,4 chỉ 6.5% Tuy nhiên, tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các nghiên cứu quốc tế, như nghiên cứu của Jae Hyun Kim trên 54 bệnh nhân điều trị bằng phác đồ FOLFIRI cho thấy tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính trung bình lên tới 79.6%, trong đó hạ độ 3,4 chiếm 62.9%.
Trong một nghiên cứu về 35 bệnh nhân điều trị FOLFIRI sau khi thất bại với phác đồ FOLFOX, tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính đạt 69%, trong đó hạ bạch cầu trung tính chiếm 38% Theo báo cáo của Lin J và các cộng sự trên 66 bệnh nhân tại Trung Quốc, tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính độ 3,4 là 24,1%, cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi Điều này có thể do các bệnh nhân trong các nghiên cứu này được điều trị FOLFIRI ngay sau khi tiến triển với phác đồ FOLFOX, khi chức năng tủy xương chưa hồi phục hoàn toàn.
Tỉ lệ hạ tiểu cầu trung bình ở tất cả các độ là 16.9%, trong đó độ 1 chiếm 8.9%, độ 2 là 6.5%, độ 3 rất ít gặp với 1.5%, và không ghi nhận trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 4 Nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (2014) cho thấy tỉ lệ hạ tiểu cầu nói chung là 6.5%.
1 [30] Tuy nhiên, theo nghiên cứu của một số tác giả nước ngoài như của
Nghiên cứu của Recchia trên 35 bệnh nhân tại Italia cho thấy tỷ lệ hạ tiểu cầu tổng cộng là 18%, trong đó hạ độ 3 chiếm 9%, và không có bệnh nhân nào bị hạ độ 4 Ngược lại, nghiên cứu của Jae Hyun Kim tại Hàn Quốc ghi nhận tỷ lệ hạ tiểu cầu trung bình là 53.7%, với hạ độ 3 chiếm 13% Sự khác biệt này có thể liên quan đến việc bệnh nhân trong các nghiên cứu được điều trị bằng phác đồ FOLFIRI sau khi đã tiến triển với phác đồ có Oxaliplatin, một loại thuốc thường gây độc tính hạ tiểu cầu.
Thiếu máu là một vấn đề phổ biến ở bệnh nhân ung thư, đặc biệt là trong giai đoạn tái phát và điều trị hóa chất Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ thiếu máu tổng thể lên tới hơn 60%, chủ yếu ở mức độ 1 và 2 chiếm 55.1%, trong khi mức độ 3 và 4 chỉ chiếm 4.2% Mặc dù tỉ lệ thiếu máu ở các mức độ cũng cao theo các nghiên cứu quốc tế, nhưng tỉ lệ thiếu máu độ 3 và 4 trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của Jae Hyun Kim, nơi tỉ lệ này đạt 18.5%.
Thiếu máu, mặc dù không đe dọa tính mạng, là nguyên nhân chính gây mệt mỏi cho bệnh nhân trong quá trình điều trị hóa chất Tình trạng này không chỉ do độc tính của thuốc hóa chất ảnh hưởng đến tủy xương mà còn do bệnh ung thư đại trực tràng tái phát và di căn Theo ghi nhận, tỷ lệ bệnh nhân gặp phải thiếu máu trước khi điều trị lên tới 46,1%.
Có sự khác biệt về độc tính trên hệ tạo huyết của phác đồ FOLFIRI giữa các nghiên cứu, do đối tượng bệnh nhân và thể trạng khác nhau ở các khu vực địa lý khác nhau, cũng như tỷ lệ liều tối đa không đồng nhất Độc tính trên hệ tạo huyết trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh, nhưng lại thấp hơn so với các nghiên cứu quốc tế.
4.3.2 Độc tính trên gan, thận
Irinotecan được chuyển hóa sang chất có hoạt tính kháng u là SN-
Enzyme Carboxylesterase là một yếu tố xúc tác quan trọng trong quá trình chuyển hóa 5-Fluorouracil, chủ yếu diễn ra tại gan Khoảng 80% lượng 5-Fluorouracil được hấp thụ vào tuần hoàn sẽ được chuyển hóa tại gan, điều này có thể dẫn đến độc tính gan và viêm gan Các triệu chứng thường được phát hiện thông qua xét nghiệm cho thấy sự gia tăng men gan và/hoặc bilirubin.
Tỷ lệ bệnh nhân có tăng AST, ALT trong nghiên cứu của chúng tôi là 20.7%, chủ yếu ở độ 1 (17.6%), độ 2 (2.3%), và chỉ có 0.8% bệnh nhân ở độ 3, không ghi nhận trường hợp tăng độ 4 So với các nghiên cứu tương tự trên phác đồ FOLFIRI, tỷ lệ này tương đồng với nghiên cứu của Recchia (18%) nhưng thấp hơn nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (40.9%) Ngoài độc tính của thuốc hóa chất, tăng AST/ALT và bilirubin còn có thể do nhiễm viêm gan virus hoặc khối di căn gan lớn Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được xét nghiệm sàng lọc viêm gan virus B, C trước điều trị; những trường hợp dương tính sẽ được khám chuyên khoa và điều trị kháng virus trước khi tiến hành hóa trị, đồng thời theo dõi chặt chẽ chức năng gan và các chỉ số AST, ALT.
Trong quá trình điều trị, chỉ có 1.5% bệnh nhân gặp phải tình trạng tăng creatinine, và tất cả đều chỉ tăng ở mức độ 1, sau đó hồi phục hoàn toàn Tỷ lệ này tương đồng với các nghiên cứu tương tự khác về phác đồ FOLFIRI.
Buồn nôn và nôn là những tác dụng phụ phổ biến trong điều trị hóa chất ung thư, với tỷ lệ trung bình ghi nhận là 32.6%, chủ yếu ở mức độ 1 (20.7%) và mức độ 2 (11.9%), không có trường hợp nôn độ 3,4 Tỷ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của Trần Xuân Vĩnh (18.1%) nhưng thấp hơn so với một số nghiên cứu quốc tế như Recchia (60%), Jae Hyun Kim (53.8%) và Tournigand (50%), chủ yếu cũng ở mức độ 1 và 2 Để giảm thiểu triệu chứng buồn nôn và nôn trong quá trình điều trị, chúng tôi đã sử dụng thuốc chống nôn nhóm ức chế thụ thể 5-HT3 trước khi truyền hóa chất 30 phút, kết hợp với corticoid, thuốc an thần cho bệnh nhân lo âu, cùng với hướng dẫn chế độ ăn uống và sinh hoạt hợp lý.
Tiêu chảy trong phác đồ FOLFIRI được phân loại thành tiêu chảy sớm (trong 8 giờ đầu) và tiêu chảy muộn (sau 8 giờ) Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tiêu chảy trung bình trong quá trình điều trị là 42.9%, chủ yếu là tiêu chảy muộn với 32.4% Mức độ tiêu chảy chủ yếu là độ 1 (22.6%), độ 2 (13.0%), và độ 3 (7.3%), không ghi nhận tiêu chảy độ 4 Tỷ lệ tiêu chảy tổng thể trong nghiên cứu này tương đương với Trần Xuân Vĩnh (40.5%), cao hơn so với Jae Hyun Kim (22.2%) nhưng thấp hơn so với Recchia (60%) và Tournigand (53.0%).
Tiêu chảy sớm liên quan đến hội chứng cường cholinergic do Irinotecan gây ra, với các triệu chứng như viêm mũi, chảy nước mắt, vã mồ hôi, đỏ bừng mặt, nhịp tim nhanh và co thắt cơ trơn thành ruột, dẫn đến đau quặn bụng và tiêu chảy Những triệu chứng này thường xuất hiện ngay sau khi bắt đầu truyền Irinotecan và có thể được điều trị hoặc phòng ngừa bằng cách tiêm atropine sulfat.
Tiêu chảy muộn, với triệu chứng kéo dài hơn, có thể gây ra mất nước, điện giải và nhiễm trùng nếu không được điều trị kịp thời Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân tiêu chảy muộn đã được điều trị bằng Loperamide, bắt đầu với liều 4mg cho lần đầu tiên xuất hiện triệu chứng và duy trì liều 2mg mỗi 2 giờ cho đến khi hết tiêu chảy ít nhất 12 tiếng.
1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại trực tràng tái phát di căn. a Đặc điểm lâm sàng
- Nam/nữ = 1.5 Tuổi trung bình: 55.7, tuổi 40-65 tuổi chiếm 78.8%.
- Khám định kỳ và phát hiện bệnh tái phát di căn là lí do vào viện thường gặp nhất thường gặp nhất, chiếm 41.2%, đau bụng chiếm 29.3%.
- Chỉ số toàn trạng trước điều trị: PS= 0 chiếm tỉ lệ cao nhất 71.2%, PS=1 chiếm 26.9%, PS=2 chiếm 1.9%.
Trước khi điều trị, 46.1% bệnh nhân mắc thiếu máu và 40.3% gặp tình trạng sụt cân Đáng chú ý, có 32.7% bệnh nhân vừa bị thiếu máu vừa bị gầy sút cân Những đặc điểm cận lâm sàng này cần được chú ý trong quá trình điều trị.
- Ung thư đại tràng chiếm tỉ lệ cao hơn: 62.8% (đại tràng phải: 28.2%, đại tràng trái 34.6%) so với ung thư trực tràng (37.2%)
