TỔNG QUAN
Đặc điểm chung bệnh thận do đái thái đường
Bệnh thận do đái tháo đường là biến chứng phổ biến, xảy ra ở 20-40% bệnh nhân, với triệu chứng ban đầu của bệnh đái tháo đường và sau đó là triệu chứng của tổn thương thận Tổn thương mô bệnh học thận đặc trưng bởi sự tích tụ chất rỉ và hình thành hạch ở cầu thận, dẫn đến hyalin hóa và xơ hóa Tốc độ tiến triển của bệnh thận phụ thuộc vào việc kiểm soát huyết áp, glucose và lipid máu, với tỷ lệ chuyển từ không có albumin niệu sang có albumin niệu khoảng 2,0%/năm và từ microalbumin niệu sang macroalbumin niệu là 2,5%/năm Tại Mỹ, hơn 40% bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối có nguyên nhân từ đái tháo đường, trong khi ở Việt Nam, tỷ lệ này dao động từ 22,7-38,9% Suy chức năng thận không chỉ làm gia tăng rối loạn nội môi mà còn làm trầm trọng thêm các biến chứng khác, góp phần tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường.
1.1 Cơ chế bệnh sinh biến chứng thận do đái tháo đường
Bệnh thận ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 được hình thành từ ba yếu tố chính: sự thay đổi huyết động, rối loạn chuyển hóa các chất và ảnh hưởng của yếu tố di truyền.
Sự thay đổi huyết động, bao gồm huyết động hệ thống và huyết động tại thận, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do đái tháo đường (ĐTĐ) Tăng huyết áp (THA) thường xảy ra trước khi giảm mức lọc cầu thận (MLCT) và là yếu tố làm gia tăng tỷ lệ tiến triển của bệnh thận Nguyên nhân chính của THA hệ thống là do tăng nồng độ angiotensin.
Angiotensin 2 có tác dụng co mạch mạnh mẽ, đặc biệt là tại động mạch đi của cầu thận, nơi có nhiều thụ cảm thể tiếp nhận angiotensin 2 hơn so với động mạch đến Khi angiotensin gắn vào các thụ thể này, nó gây co động mạch đi, dẫn đến tăng áp lực trong cầu thận Hệ quả của tình trạng này là làm dày màng nền cầu thận và gia tăng lượng albumin thải ra trong nước tiểu, tạo ra cơ chế huyết động quan trọng gây tổn thương thận.
Tăng MLCT là chỉ số cho sự xuất hiện MAU độc lập với HbA1c, thường xảy ra sớm trong THA do hoạt hóa thần kinh giao cảm Sự gia tăng tính thấm của màng nền cầu thận và MLCT là kết quả của việc giảm sức cản ở tiểu động mạch thận Thay đổi này liên quan đến cơ chế tự điều hòa áp lực trong cầu thận, chịu ảnh hưởng bởi các cytokin như prostanoid, nitric oxide, và angiotensin 2 trong hệ renin-angiotensin-aldosteron Những biến đổi huyết động này tạo điều kiện cho albumin thoát ra khỏi mao mạch cầu thận, làm tăng sản xuất tế bào gian mạch và dẫn đến sự dày lên của màng đáy cầu thận, gây tổn thương tế bào đáy có chân.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do đái tháo đường (ĐTĐ) là kết quả của nhiều yếu tố, bao gồm nhiễm độc glucose, glycat hóa protein, và sự tích tụ sản phẩm cuối của glycat hóa muộn Sự gia tăng hoạt động qua con đường chuyển hóa polyol và hexosamin dẫn đến dư thừa các phân tử phản ứng với oxygen, kích hoạt các con đường chuyển hóa bất thường và tạo ra vòng xoắn bệnh lý Glucose kích thích các phân tử tín hiệu như protein-kinase C, diacyl-glycerol, và mitogenic kinase, làm gia tăng áp lực trong cầu thận và kích hoạt bệnh thận do ĐTĐ.
Các yếu tố tăng trưởng như TGF-β1 và yếu tố tăng trưởng mô liên kết góp phần gây xơ hóa thận trong bệnh tiểu đường (ĐTĐ) Hormone tăng trưởng GH và yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (ILGF-1) làm tăng khối lượng tế bào thận và phì đại cầu thận Nồng độ VEGF trong máu, đặc biệt là trong mao mạch cầu thận, gia tăng làm tăng nguy cơ bệnh thận do ĐTĐ Angiotensin 2 không chỉ gây rối loạn huyết động mà còn kích thích tăng sinh tế bào gian mạch, dẫn đến tích lũy chất mầm trong khoang gian bào Sự co thắt tiểu động mạch cầu thận làm tăng áp lực mao mạch, kích thích thụ thể áp lực và tăng tiết TGF-β1 cùng fibronectin, từ đó tăng sinh tổ chức liên kết và thâm nhập đại thực bào Hormon tuyến cận giáp có vai trò quan trọng trong phân bào tại thận, và trong ĐTĐ, parathyroid hormon related protein (PTHrP) gia tăng thông qua receptor PTH1, làm tăng PTH do tác động của glucose và angiotensin 2.
Vitamin D đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do tiểu đường, với 1,25 dihydroxy vitamin D3 giúp ngăn chặn sản xuất fibrinectin và collagen N protein do tăng glucose Ngoài ra, vitamin D3 còn ức chế protein ức chế đại thực bào MIP1, renin-angiotensin và TGF-ò1 từ tế bào gian mạch và tế bào cạnh cầu thận Ở bệnh nhân tiểu đường có tổn thương thận, đặc biệt là khi suy thận mạn tính, nồng độ vitamin D3 giảm, dẫn đến việc các tác dụng ức chế này không còn xảy ra.
Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng ion magnesium có vai trò quan trọng trong việc phát sinh các biến chứng, đặc biệt là biến chứng thận do đái tháo đường (ĐTĐ) Thiếu magnesium có thể dẫn đến rối loạn chức năng nội mạc, viêm nhiễm và giảm khả năng chống lại stress oxy hóa, từ đó làm tăng nguy cơ vữa xơ động mạch Khoảng 1/3 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 gặp tình trạng giảm nồng độ magnesium trong máu do tăng đào thải qua thận Việc bổ sung magnesium có thể cải thiện tình trạng kháng insulin, trong khi thiếu hụt magnesium còn góp phần gây ra các biến chứng thần kinh, mắt, loét bàn chân và albumin niệu.
Tổn thương thận không xảy ra ở tất cả bệnh nhân tiểu đường, nhưng có tỉ lệ cao hơn ở những người có tiền sử gia đình mắc bệnh thận do tiểu đường Điều này cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong cơ chế phát sinh tổn thương thận liên quan đến tiểu đường.
1.2 Phân chia giai đoạn tổn thương thận do đái tháo đường
Bệnh thận do tiểu đường được phân thành hai giai đoạn chính: giai đoạn sớm, còn gọi là giai đoạn tiền lâm sàng, đặc trưng bởi sự xuất hiện của microalbumin niệu; và giai đoạn muộn, hay giai đoạn có triệu chứng lâm sàng, với macroalbumin niệu và suy thận mạn tính.
Gần đây, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng biểu hiện sớm nhất của bệnh thận do đái tháo đường là tăng microalbumin niệu thoáng qua, xuất phát từ áp lực tăng trong mao mạch cầu thận Đây là dấu hiệu khởi đầu của tổn thương thận, mặc dù chưa có triệu chứng lâm sàng rõ ràng của bệnh thận, mà chỉ có triệu chứng liên quan đến đái tháo đường Tổn thương thận thường được phát hiện khi có sự xuất hiện albumin niệu Microalbumin niệu thường xuất hiện không thường xuyên trong giai đoạn đầu, đặc biệt khi kiểm soát glucose máu kém, và thường xảy ra vào ban ngày hơn là ban đêm Trong giai đoạn sau, microalbumin niệu xuất hiện thường xuyên hơn với nồng độ gia tăng, và thời gian trung bình cho sự xuất hiện này là từ 5 đến 20 năm kể từ khi được chẩn đoán đái tháo đường.
Giai đoạn muộn của bệnh thận lâm sàng được xác định qua sự xuất hiện của macroalbumin niệu hoặc giảm mức lọc cầu thận (MLCT) Triệu chứng đầu tiên thường là phù nề do rối loạn tái hấp thu nước tại ống thận Chức năng thận suy giảm nhanh chóng hơn khi bệnh nhân gặp phải tình trạng huyết áp cao, mất albumin qua nước tiểu, thiếu máu và các biến chứng khác liên quan đến bệnh tiểu đường.
Bảng 1.1 Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu
Tỉ lệ Albumin/creatinin niệu (mg/g)
Tốc độ thải Albumin niệu (àg/phỳt)
Bệnh thận do đái tháo đường (ĐTĐ) thường được phân chia theo các giai đoạn của bệnh thận mạn tính, với phương pháp phân loại theo khuyến cáo của Hội thận quốc tế (KDIGO) được áp dụng phổ biến Trước năm 2012, phương pháp phân chia thường thấy là khuyến cáo từ năm 2002 của Hội thận học Hoa Kỳ (NKF-KDOQI), trong đó bệnh thận mạn tính được chia thành 5 giai đoạn cụ thể.
Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính KDOQI - 2002
MLCT (ml/phút/1,73 m) Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng
1 ≥ 90 Có tổn thương thận, MLCT bình thường hoặc tăng
2 60 – 89 Có tổn thương thận, MLCT giảm nhẹ
5 < 15 Suy thận giai đoạn cuối
Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính theo khuyến cáo 2002 đã cung cấp một thang phân loại thống nhất, nhưng chủ yếu dựa vào mức lọc cầu thận (MLCT) mà chưa phản ánh đầy đủ mức độ tổn thương thận, đặc biệt ở những bệnh nhân có albumin niệu cao nhưng MLCT chưa giảm Khuyến cáo của KDIGO năm 2013 đã cải tiến cách phân loại bằng cách xem xét cả mức albumin niệu, giúp phân loại tổn thương thận do bệnh tiểu đường (ĐTĐ) một cách chính xác hơn.
Bảng 1.3 Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO - 2012
Bilirubin và mối liên quan với bệnh thận đái tháo đường
2.1 Quá trình thoái hóa hemoglobin tạo bilirrubin Đời sống trung bình của hồng cầu là 120 ngày Hồng cầu chết thì Hb được giải phóng tiếp tục thoái hoá xảy ra chủ yếu ở các tế bào thuộc hệ thống võng nội mô như gan, lách, tuỷ xương Quá trình thoái hoá như sau (hình 1.2):
Tại các tổ chức, vòng nhân porphirin của Hem được mở ở vị trí Cα giữa nhân pyrol I và pyrol II, dẫn đến sự hình thành vecdohemoglobin (vecdoHb) Quá trình này làm tách Fe và globin, tạo ra bilivedin có màu xanh.
Biliverdin được chuyển hóa thành bilirubin (màu vàng đỏ) nhờ enzym bilirubin reductase và coenzym NADPH Bilirubin này được gọi là bilirubin tự do, có tính độc và không tan trong nước, đồng thời phản ứng diazo diễn ra chậm, do đó còn được gọi là bilirubin gián tiếp.
* Ở trong máu: bilirubin tự do kết hợp với albumin huyết thanh và được vận chuyển tới gan.
Bilirubin tự do tại gan sẽ liên hợp với một hoặc hai phân tử acid glucuronic, tạo thành bilirubin liên hợp, một dạng không độc, tan trong nước và có phản ứng diazo nhanh, còn được gọi là bilirubin trực tiếp Đây là sắc tố chủ yếu trong mật, và bilirubin liên hợp sẽ được chuyển vào ruột qua mật.
Bilirubin liên hợp tại ruột được thủy phân thành bilirubin tự do, sau đó bị khử thành urobilinogen và stercobilinogen dưới tác dụng của vi khuẩn ở đại tràng Hơn 50% urobilinogen và stercobilinogen được tái hấp thu qua tĩnh mạch cửa trở về gan, nơi chúng có thể được oxy hóa thành bilirubin liên hợp và quay lại ruột (chu trình ruột gan) Một phần nhỏ sẽ đi vào máu, đến thận và bị đào thải qua nước tiểu, trong khi dưới 50% còn lại theo phân ra ngoài Tại phân và nước tiểu, urobilinogen và stercobilinogen tự oxy hóa thành urobilin và stercobilin, tạo màu vàng da cam, giúp phân có màu vàng bình thường.
Sơ đồ thoái hóa hemoglobin cho thấy nồng độ tự do là 0,8 mg% và nồng độ liên hợp chỉ dưới 0,2 mg% Sự gia tăng bilirubin toàn phần trong huyết thanh dẫn đến hiện tượng vàng da (jaundice).
Bilirubin có vai trò quan trọng trong việc cải thiện chức năng nội mô ở bệnh nhân đái tháo đường, như được thể hiện trong sơ đồ hình 1.3 Sự hình thành bilirubin thông qua HO-1 và BVR kích hoạt Akt và eNOS, từ đó tổng hợp NO, góp phần vào sự giãn mạch và kháng insulin Ngoài ra, bilirubin ức chế protein kinase C (PKC), viêm và stress oxy hóa, những yếu tố gây rối loạn chức năng nội mô Các chiến lược nâng cao mức bilirubin nội sinh có thể bao gồm việc sử dụng thuốc hoặc phương pháp phân tử để kích thích biểu hiện HO-1 hoặc ức chế UGT1A1 Nghiên cứu cho thấy atazanavir, một chất ức chế UGT1A1, làm tăng nồng độ bilirubin không liên hợp và cải thiện chức năng nội mô ở bệnh nhân đái tháo đường Hơn nữa, việc sử dụng trực tiếp bilirubin hoặc các tiền chất của nó cũng là một hướng điều trị tiềm năng cho rối loạn chức năng nội mô do bệnh đái tháo đường.
NOS nội mô (eNOS) được tìm thấy trong các tế bào nội mô mạch máu, đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất nitric oxide (NO), một chất có khả năng giãn nở mạch máu bằng cách kích thích guanylyl cyclase và tăng cường GMP trong các tế bào cơ trơn NO không chỉ làm giảm sự kết tụ tiểu cầu mà còn ức chế sự bám dính của bạch cầu, từ đó ngăn ngừa viêm mạch và bảo vệ cơ thể khỏi xơ vữa động mạch Sự sản xuất eNOS được kích thích bởi insulin thông qua việc kích hoạt Akt, một kinase điều hòa chức năng của NOS nội mô Tuy nhiên, trong bệnh đái tháo đường týp 2, tình trạng kháng insulin làm giảm hoạt động của Akt, dẫn đến giảm sản xuất eNOS và gia tăng lượng đường trong máu, tạo điều kiện cho viêm thành mạch và hình thành mảng xơ vữa.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do đái tháo đường (ĐTĐ) liên quan đến nhiều yếu tố như nhiễm độc glucose, glycat hóa protein, và sự tích tụ sản phẩm cuối của glycat hóa muộn Những yếu tố này dẫn đến sự gia tăng hoạt động của con đường chuyển hóa polyol và hexosamin, gây ra sự dư thừa các phân tử phản ứng với oxygen, tạo thành vòng xoắn bệnh lý Bilirubin, với đặc tính chống viêm, chống nhiễm trùng và chống oxy hóa, đã được chứng minh có khả năng ngăn chặn quá trình oxy hóa lipid và lipoprotein, đặc biệt là LDL-cholesterol Nghiên cứu hiện tại nhằm đánh giá mối quan hệ giữa nồng độ bilirubin trong huyết thanh với tình trạng kháng insulin và các yếu tố nguy cơ khác liên quan đến bệnh đái tháo đường týp 2.
Một số nghiên cứu về bilirubin toàn phần huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận
3.1 Nghiên cứu của các tác giả nước ngoài
Các nghiên cứu trước đây cho thấy nồng độ bilirubin trong huyết thanh thấp có liên quan đến tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch Fukui M và cộng sự
Nghiên cứu năm 2008 đã phân tích mối quan hệ giữa nồng độ bilirubin trong huyết thanh và mức độ bài tiết albumin trong nước tiểu, cùng các dấu hiệu xơ vữa động mạch cận lâm sàng ở 633 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Kết quả từ phân tích hồi quy đa biến cho thấy nồng độ bilirubin trong huyết thanh là yếu tố độc lập và có mối tương quan nghịch chặt chẽ với bài tiết albumin trong nước tiểu Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nồng độ bilirubin trong huyết thanh liên quan đến microalbumin niệu và xơ vữa động mạch cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này.
Nghiên cứu của Hiroshi Okada và cộng sự (2014) chỉ ra rằng nồng độ bilirubin huyết thanh thấp là yếu tố nguy cơ mới đối với albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 Bilirubin, được biết đến như một chất chống oxy hóa nội sinh quan trọng, đã được chứng minh có khả năng ngăn ngừa xơ vữa động mạch Mục tiêu của nghiên cứu là xác định xem nồng độ bilirubin trong huyết thanh có thể dự đoán sự phát triển của albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 hay không Trong khoảng thời gian theo dõi trung bình 3,2 ± 0,9 năm, có 43 bệnh nhân phát triển albumin niệu dương tính Phân tích đa biến cho thấy, sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác, nhóm có nồng độ bilirubin huyết thanh thấp có nguy cơ xuất hiện albumin niệu cao hơn đáng kể so với nhóm có nồng độ bilirubin cao (tỷ lệ Hazard, 5,76; 95%).
Nghiên cứu cho thấy nồng độ bilirubin trong huyết thanh thấp có thể là yếu tố nguy cơ mới liên quan đến sự xuất hiện của albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, với chỉ số CI từ 1,65 đến 24,93.
Nghiên cứu cho thấy bilirubin có mối quan hệ nghịch đảo với tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường Cụ thể, Toya et al chỉ ra rằng nồng độ bilirubin cao liên quan đến việc giảm nguy cơ chuyển từ microalbumin niệu sang macroalbumin niệu Okada et al cũng báo cáo rằng giảm nồng độ bilirubin có thể là yếu tố rủi ro cho sự phát triển albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường loại 2 Mặc dù nhiều nghiên cứu đã khám phá mối liên hệ giữa tổng bilirubin và bệnh thận đái tháo đường, nhưng rất ít nghiên cứu xem xét mối quan hệ giữa bilirubin gián tiếp và bệnh này Wang và cộng sự phát hiện rằng nồng độ bilirubin toàn phần và gián tiếp cao làm giảm đáng kể nguy cơ bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường loại 2, trong khi các nghiên cứu khác trên bệnh nhân đái tháo đường loại 1 cũng xác nhận mối tương quan nghịch giữa nồng độ bilirubin và albumin niệu.
Bệnh thận đái tháo đường phát triển do stress oxy hóa và viêm liên quan đến tăng đường huyết mãn tính Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về mối liên hệ giữa bilirubin tổng số và bệnh thận đái tháo đường, rất ít nghiên cứu tập trung vào mức độ bilirubin gián tiếp và trực tiếp Nghiên cứu này đã khảo sát nồng độ bilirubin trong huyết thanh (bao gồm bilirubin toàn phần, gián tiếp và trực tiếp) ở 50 người không mắc bệnh đái tháo đường, 50 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và 50 đối tượng bị bệnh thận đái tháo đường Kết quả cho thấy nồng độ bilirubin thấp có thể là yếu tố nguy cơ đối với sự phát triển của bệnh đái tháo đường týp 2 và bệnh thận đái tháo đường.
Trong những năm gần đây, nghiên cứu về tác dụng của bilirubin huyết thanh đối với bệnh tiểu đường type 2 (T2DM) đã thu hút sự quan tâm Bằng chứng mới cho thấy nồng độ bilirubin trong huyết thanh có mối liên hệ với sự phát triển của T2DM và các biến chứng của nó Một nghiên cứu trên đoàn hệ người Nhật Bản trung niên và cao tuổi của Deetman et al chỉ ra rằng có mối liên quan nghịch đảo giữa nồng độ bilirubin và HbA1C, cũng như tỷ lệ mắc bệnh Các tác giả cho rằng nồng độ bilirubin cao hơn có thể ngăn chặn sự phát triển của T2DM nhờ vào các tác dụng chống oxy hóa Ngược lại, nghiên cứu của Wang et al trên hai đoàn hệ người Trung Quốc lại cho thấy nồng độ bilirubin không bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh tiểu đường type 1 (T1DM) và thực tế nồng độ bilirubin trực tiếp có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh T2DM.
Một nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có mối quan hệ tiêu cực giữa bilirubin huyết thanh và hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường type 2 (T2DM), đặc biệt là ở phụ nữ Phân tích tổng hợp từ 23.141 đối tượng cho thấy bilirubin thấp hơn ở bệnh nhân bệnh thận đái tháo đường so với nhóm không mắc bệnh, đồng thời đề xuất bilirubin có thể là dấu ấn sinh học cho bệnh thận đái tháo đường Nghiên cứu cũng xác định bilirubin huyết thanh thấp liên quan đến các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân T2DM, nhưng dữ liệu từ các nghiên cứu khác lại mâu thuẫn do nhiều yếu tố gây nhiễu Một nghiên cứu quan sát tại Bệnh viện Khoa học Y tế Kayseri đã thu thập 529 bệnh nhân T2DM có chức năng thận bình thường và phân chia thành ba nhóm dựa trên nồng độ bilirubin Kết quả cho thấy nguy cơ phát triển bệnh thận mạn tính giai đoạn 3 cao nhất ở nhóm có nồng độ bilirubin thấp nhất (G1), với tỷ lệ nguy hiểm cao hơn đáng kể so với các nhóm khác.
Nồng độ bilirubin huyết thanh có khả năng dự đoán sự tiến triển của bệnh thận mạn tính (CKD) ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với chức năng thận được bảo tồn Tăng cao nồng độ bilirubin liên quan đến tiên lượng thận tốt hơn và cải thiện tình trạng xơ hóa thận.
Một nghiên cứu gần đây đã đánh giá khả năng bilirubin trong việc bảo vệ thận khỏi chấn thương Mặc dù các nghiên cứu trước đó đã chỉ ra lợi ích của bilirubin đối với xơ hóa thận và suy giảm chức năng thận mãn tính, nhưng cần có thêm nghiên cứu để khẳng định điều này Trong nghiên cứu, 1.080 bệnh nhân đã được đưa vào đoàn hệ, và nhóm có mức bilirubin tương đối cao (tổng bilirubin 0,8-1,2 mg/dL) cho thấy tiên lượng tốt hơn về kết quả chính với tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (HR) là 0,33 (KTC 95%: 0,19-0,59, p 0,05 0,065 >0,05 Albumin (g/l) -0,067 >0,05 -0,007 >0,05 -0,113 >0,05 Protein (g/l) 0,123 >0,05 0,075 >0,05 0,156 0,05 -0,066 >0,05 0,065 >0,05 Albumin (g/l) -0,067 >0,05 -0,007 >0,05 -0,113 >0,05 Protein (g/l) 0,123 >0,05 0,075 >0,05 0,156