ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Địa điểm: Trung tâm Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.Thời gian nghiên cứu: Từ 01/01/2015 đến 31/12/2018.
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ĐUTX lần đầu trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 12 năm 2018, và đã được điều trị tại Trung tâm Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.
- Tiêu chuẩn lựa chọn: những người bệnh mới chẩn đoán ĐUTX lần đầy từ 01/2015 đến 12/2018 theo tiêu chuẩn IMWG 2014 23 và điều trị tại
Tiêu chuẩn loại trừ trong nghiên cứu bao gồm những trường hợp người bệnh hoặc gia đình họ từ chối tham gia, cũng như những bệnh nhân đã được chẩn đoán tại Trung tâm Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai nhưng không tuân thủ điều trị, từ bỏ hoặc chuyển sang cơ sở điều trị khác mà không cung cấp được thông tin cần thiết cho nghiên cứu.
Để tiến hành nghiên cứu, trước tiên cần chẩn đoán người bệnh và lập hồ sơ nghiên cứu Tiếp theo, ghi nhận các yếu tố tiên lượng lâm sàng như tuổi, giới và chỉ số ECOG Ngoài ra, cần ghi nhận các yếu tố tiên lượng di truyền bao gồm NST và FISH Các yếu tố tiên lượng huyết học như số lượng tế bào tủy xương, tỷ lệ tương bào, lượng Hb, SLTC và NLR cũng phải được ghi nhận Cuối cùng, không thể thiếu các yếu tố tiên lượng sinh hóa như Creatinin, nồng độ Calci, Albumin, β2M, LHD và chuỗi nhẹ.
38 o Mô tả đặc điểm chung của người bệnh, mô tả đặc điểm phân loại người bệnh theo từng yếu tố tiên lượng
Tổng kết các yếu tố nguy cơ là mục tiêu quan trọng trong điều trị hóa chất Việc thực hiện điều trị hóa chất cần tuân thủ các phác đồ đã được phê duyệt, dựa trên hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh lý huyết học theo Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22/4/2015.
Bộ trưởng Bộ Y tế 140 cùng với Trung tâm Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai đã tiến hành hướng dẫn điều trị bệnh Đa u tủy xương (ĐUTX) và đánh giá hiệu quả điều trị, bao gồm mức độ lui bệnh của bệnh nhân Nghiên cứu phân tích sự khác biệt về tỷ lệ lui bệnh giữa các nhóm bệnh nhân dựa trên các yếu tố tiên lượng thông qua các phép kiểm định Đồng thời, đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), so sánh sự khác biệt về OS và PFS giữa các nhóm bệnh nhân theo từng yếu tố tiên lượng Cuối cùng, nghiên cứu cũng xem xét nguy cơ tử vong và nguy cơ tái phát bệnh dựa trên các yếu tố tiên lượng, sử dụng phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy.
Mối liên quan của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị (Mục tiêu 2)
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: mô tả có phân tích.
Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức ước lượng một tỷ lệ cho quần thể nghiên cứu:
- n là cỡ mẫu của quần thể nghiên cứu;
- p là tỷ lệ người bệnh đạt lui bệnh một phần rất tốt trở lên sau điều trị
Lấy p=0,29 (29%) là tỷ lệ người bệnh đạt lui bệnh MPRT trở lên sau điều trị theo nghiên cứu của tác D Tan và CS năm 2010 141 ;
- d là độ chính xác tuyệt đối mong muốn d=0,1 (10%);
- Z 2 (1-α/2) hệ số tin cậy, với mức ý nghĩa thống kê = 0,05, tương ứng với độ tin cậy là 95% thì Z 2 (1-α/2) = 1,96 ;
- Thay các giá trị vào công thức trên tính được cỡ mẫu tối thiểu là n=1,96 2 0,29 (1−0,29)
- Nghiên cứu này chúng tôi chọn cỡ mẫu là 289 và 111 người bệnh.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn mẫu phân tích theo 02 mục tiêu:
Mục tiêu 1: Lựa chọn toàn bộ 289 người bệnh mới chẩn đoán ĐUTX từ
01/2015 đến 12/2018 theo tiêu chuẩn IMWG 2014 23 đến khám và điều trị tại Trung tâm Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.
Mục tiêu 2 của nghiên cứu là đánh giá kết quả điều trị của 111 bệnh nhân trong tổng số 289 bệnh nhân ban đầu Nhóm 111 bệnh nhân này được chia thành hai nhóm điều trị, một nhóm áp dụng phác đồ mới và một nhóm sử dụng phác đồ cổ điển Nghiên cứu nhằm phân tích mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả của các phác đồ điều trị.
2.3.4 Biến số và chỉ số
Mục tiêu 1: Mô tả các yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân Đa u tủy xương.
Mô tả các yếu tố tiên lượng di truyền của bệnh nhân ĐUTX bao gồm việc nuôi cấy để xác định đột biến nhiễm sắc thể bằng phương pháp nhuộm băng G Ngoài ra, xét nghiệm các biến đổi di truyền như NST 14, Del 13, Del 17p13, t(14;16), t(4;14), Dup1q, được thực hiện bằng phương pháp FISH để đánh giá tình trạng bệnh lý.
Các yếu tố tiên lượng lâm sàng của bệnh nhân ĐUTX bao gồm: tuổi tác, được xác định theo tuổi dương lịch tại thời điểm nhập viện; giới tính, phân chia thành nam và nữ; và chỉ số lâm sàng ECOG, được đánh giá theo thang điểm của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) để xác định tình trạng hoạt động của bệnh nhân.
Bảng 2.1 Bảng chỉ số lâm sàng ECOG theo thang điểm của WHO
ECOG Tiểu chuẩn đánh giá
0 Không có triệu chứng lâm sàng, khỏe mạnh
1 Có triệu chứng, giảm khả năng lao động
2 Có triệu chứng, thời gian nằm < 50% thời gian thức
3 Có triệu chứng, thời gian nằm > 50% thời gian thức
4 Nằm toàn bộ thời gian, phục vụ tại giường
Đặc điểm các yếu tố tiên lượng huyết học ở bệnh nhân ĐUTX bao gồm số lượng tế bào tủy xương (G/L), tỷ lệ tế bào tương bào trong tủy xương (%), lượng huyết sắc tố trong hồng cầu (g/L), và số lượng bạch cầu Những yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá tình trạng sức khỏe và tiến triển của bệnh.
+ Số lượng bạch cầu toàn bộ (G/L).
+ Số lượng bạch cầu trung tính (G/L).
+ Tỷ lệ số lượng bạch cầu trung tính /Lymphô (NLR). o SLTC (G/L).
Các yếu tố tiên lượng hóa sinh trong bệnh ĐUTX bao gồm việc theo dõi nồng độ ure và creatinin để đánh giá chức năng thận, cũng như xác định protein máu toàn phần, globulin và albumin Đặc biệt, việc định lượng các immunoglobulin (Ig) miễn dịch, albumin và β2M cũng rất quan trọng Ngoài ra, nồng độ calci toàn phần huyết thanh và LDH huyết thanh cũng cần được xem xét Cuối cùng, tỷ lệ chuỗi nhẹ Kappa/Lambda huyết thanh (FLCr) được tính toán bằng cách so sánh nồng độ Kappa/Lambda hoặc Lambda/Kappa trong huyết thanh.
Các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân ĐUTX được phân nhóm theo nhiều tiêu chí khác nhau Về mặt di truyền, các bất thường nhiễm sắc thể được chia thành ba nhóm nguy cơ: cao, trung bình và tiêu chuẩn, dựa trên tiêu chuẩn của Mayo Clinic và R-ISS Về lâm sàng, các yếu tố được xem xét bao gồm tuổi tác và chỉ số ECOG Các yếu tố huyết học như tỷ lệ % tương bào trong tủy xương, nồng độ Hb, NLR và SLTC cũng đóng vai trò quan trọng Cuối cùng, các yếu tố sinh hóa như nồng độ Albumin, B2M huyết thanh, Creatinin, tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh (FLCr), nồng độ Canxi và LDH cũng cần được đánh giá.
Mục tiêu 2: Đánh giá mối liên quan của các yếu tố tiên lượng đó tới kết quả điều trị.
Kết quả điều trị cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị bao gồm các mức độ như lui bệnh hoàn toàn, lui bệnh một phần rất tốt, lui bệnh một phần, lui bệnh tối thiểu và bệnh không đáp ứng Thời gian sống trung bình (OS) và thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) của nhóm đối tượng nghiên cứu cũng được ghi nhận.
Nghiên cứu này nhằm tìm hiểu mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và tỷ lệ đáp ứng LBMPRT, bao gồm các yếu tố tiên lượng di truyền theo R-ISS và Mayo-clinic, yếu tố lâm sàng như tuổi tác và ECOG, yếu tố huyết học như tỷ lệ % tương bào tủy xương, Hb, NLR và SLTC, cùng với các yếu tố hóa sinh như nồng độ Creatinin, Calci, β2M, Albumin, LDH và FLCr huyết thanh Mục tiêu là xác định những yếu tố nào có ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ đáp ứng này.
Nghiên cứu mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) cũng như thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) cho thấy sự quan trọng của các yếu tố tiên lượng di truyền (theo R-ISS và Mayo-clinic), các yếu tố lâm sàng như tuổi tác và chỉ số ECOG, cùng với các yếu tố huyết học như tỷ lệ % tương bào trong tủy xương, nồng độ Hb, NLR và SLTC Bên cạnh đó, các yếu tố hóa sinh như nồng độ Creatinin, Calci, β2M, Albumin, LDH và FLCr huyết thanh cũng có ảnh hưởng đáng kể đến OS và PFS.
Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và nguy cơ tử vong được nghiên cứu thông qua các yếu tố tiên lượng di truyền theo R-ISS và Mayo-clinic, cũng như các yếu tố lâm sàng như tuổi tác và chỉ số ECOG Bên cạnh đó, các yếu tố huyết học như tỷ lệ % tương bào trong tủy xương, nồng độ hemoglobin (Hb) và tỷ lệ bạch cầu trung tính/lympho (NLR) cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ tử vong.
Nghiên cứu về SLTC và các yếu tố tiên lượng hóa sinh như nồng độ Creatinin, nồng độ Calci, nồng độ β2M, nồng độ Albumin, nồng độ LDH, và FLCr huyết thanh cho thấy mối liên hệ chặt chẽ với nguy cơ tử vong Những chỉ số này không chỉ giúp đánh giá tình trạng sức khỏe mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán nguy cơ tử vong ở bệnh nhân.
Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng di truyền và nguy cơ tiến triển của bệnh là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng Việc xác định những yếu tố tiên lượng có thể giúp dự đoán sự phát triển của bệnh một cách chính xác hơn Các nghiên cứu thống kê cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa các yếu tố di truyền và nguy cơ tiến triển, từ đó mở ra hướng đi mới trong việc điều trị và quản lý bệnh.
Theo R-ISS và Mayo Clinic, các yếu tố tiên lượng lâm sàng như tuổi và chỉ số ECOG, cùng với các yếu tố huyết học như tỷ lệ phần trăm tương bào trong tủy xương, hemoglobin (Hb) và tỷ lệ bạch cầu trung tính/lympho (NLR) đều đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá tiên lượng bệnh.
Nghiên cứu về mối liên hệ giữa SLTC và các yếu tố tiên lượng hóa sinh như nồng độ Creatinin, Calci, β2M, Albumin, LDH, và FLCr huyết thanh cho thấy sự ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ tiến triển của bệnh Các chỉ số này đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá tình trạng sức khỏe và nguy cơ phát triển bệnh lý.
Điểm nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPI (Myeloma prognostic index) được xác định thông qua việc phân tích các yếu tố nguy cơ đơn biến, từ đó tổng hợp thành nhóm yếu tố nguy cơ đa biến có ý nghĩa đối với kết quả điều trị bệnh.
Thời điểm lấy máu làm xét nghiệm trong nghiên cứu
Các tiêu chuẩn phân loại và đánh giá sử dụng trong nghiên cứu
2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG 2014 23
Bệnh đa u tủy xương hiện nay được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế (IMWG) năm 2014 Tiêu chuẩn này bao gồm hai yếu tố chính: thứ nhất, tỷ lệ tế bào tương bào trong tủy xương phải đạt ≥ 10% hoặc có sự hiện diện của tế bào u tương bào trên mảnh sinh thiết mô bệnh học; thứ hai, bệnh lý phải gây tổn thương cho ít nhất một cơ quan khác trong cơ thể, được gọi là triệu chứng CRAB.
[C]: Tăng canxi máu (Calci >11 mg/L hoặc >2,75mmol/L).
[R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml hoặc >177 àmol/L).
[A]: Thiếu máu (Hb 480 U/L) chiếm 3,2%, nhóm nguy cơ thấp (LDH ≤ 480) chiếm 96,8%.
Yếu tố tiên lượng phác đồ điều trị đã trình bày ở mục 3.1.6.
Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị
3.3.1 Kết quả điều trị chung
3.3.1.1 Tỷ lệ đáp ứng sau 4 đợt điều trị
Bảng 3.14 Tỷ lệ đáp ứng sau 4 đợt điều trị (n1)
Nhận xét: Sau 4 đợt điều trị tỷ lệ lui bệnh MPRT trở lên là 54,05%, tỷ lệ LBMP là 9,01% và LBTT là 14,41%, bệnh KĐU hoặc tiến triển là 22,52%.
3.3.1.2 Thời gian OS, thời gian PFS của người bệnh ĐUTX
Biểu đồ 3.3 Thời gian OS của NB Biểu đồ 3.4 Thời gian PFS của NB ĐUTX (n1) ĐUTX (nQ)
Nhận xét: Nghiên cứu thời gian OS trên nhóm 111 người bệnh, có 46 người bệnh tử vong, thời gian OS trung bình của người bệnh là 37,24 ± 1,87
Nghiên cứu về thời gian sống không tiến triển (PFS) ở nhóm 51 bệnh nhân đạt được lui bệnh MPRT trở lên cho thấy có 21 bệnh nhân tiến triển bệnh Thời gian PFS trung bình của nhóm bệnh nhân này là 35,96 ± 2,54 tháng.
3.3.2 Mối liên quan giữa các yếu tố và phác đồ điều trị với hiệu quả điều trị 3.3.2.1 Mối liên quan giữa đột biến NST với hiệu quả điều trị
Bảng 3.15 Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo đột biến NST Đáp ứng MPRT Nhóm p
Yếu tố Phân loại trở lên còn lại n % n % Đột biến NST, Nguy cơ chuẩn 18 69,23 8 30,77
NST theo Mayo Nguy cơ TB 4 57,14 3 42,86 0,88
Nhận xét: Theo phân nhóm nguy cơ Mayo Clinic: tỷ lệ đạt lui bệnh
MPRT ở nhóm nguy cơ cao, trung bình và nguy cơ chuẩn lần lượt đạt 69,23%, 57,14% và 66,67% Kết quả kiểm định Fisher’s exact cho thấy không có mối liên quan giữa đột biến NST và mức độ đáp ứng điều trị với p = 0,88.
Theo phân nhóm nguy cơ R-ISS, tỷ lệ đạt lui bệnh MPRT ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung bình và cao lần lượt là 80%, 64,29% và 66,67% Kết quả kiểm định Fisher’s exact cho thấy không có mối liên quan giữa phân độ R-ISS và mức độ đáp ứng điều trị với p = 0,87.
3.3.2.2 Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng với hiệu quả điều trị
Bảng 3.16 Mối liên quan giữa yếu tố tuổi đến đáp ứng điều trị Đáp ứng Nhóm còn
Yếu tố Phân loại MPRT trở lên lại p n % n %
Trong nghiên cứu của chúng tôi, không phát hiện mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa phân nhóm nguy cơ theo tuổi và mức độ đáp ứng điều trị, với giá trị p là 0,69.
Bảng 3.17 Mối liên quan giữa yếu tố chỉ số lâm sàng đến đáp ứng điều trị Đáp ứng Nhóm còn
Yếu tố Phân loại MPRT trở lên lại p n % n %
Phân nhóm nguy cơ theo thể trạng lâm sàng ECOG cho thấy tỷ lệ đáp ứng MPRT ở nhóm ECOG < 2 điểm đạt 78,57%, trong khi nhóm ≥ 2 điểm chỉ đạt 34,94% Đặc biệt, nhóm nguy cơ chuẩn có tỷ lệ đáp ứng MPRT cao hơn so với nhóm nguy cơ cao, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê theo kiểm định Chi square.
3.3.2.3 Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng huyết học với hiệu quả điều trị
Bảng 3.18 Phân tích đơn biến các yếu tố huyết học đến đáp ứng điều trị Đáp ứng MPRT Nhóm còn
Yếu tố Phân loại trở lên lại p n % n %
Tỷ lệ tương bào < 30% 30 50,00 30 50,00 0,35 tủy xương
Theo nghiên cứu, tỷ lệ đáp ứng MPRT ở nhóm có NLR < 2,25 đạt 55,56%, trong khi nhóm NLR ≥ 2,25 chỉ đạt 33,33%, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,02 Kết quả này chỉ ra mối liên quan giữa NLR và mức độ đáp ứng sau điều trị, được xác nhận qua kiểm định Chi square với p