TIỂU LUẬN bác sĩ ĐỊNH HƯỚNG tổn THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH TRONG BỆNH KAWASAKI ở TRẺ EM

TỔNG QUAN VỀ BỆNH KAWASI Ở TRẺ EM

Định nghĩa

Bệnh Kawasaki là một tình trạng sốt cấp tính, đi kèm với sự xuất hiện của ban đỏ và viêm mạch máu lan tỏa, ảnh hưởng đến các mạch máu vừa và nhỏ Bệnh này thường xảy ra ở trẻ em dưới 5 tuổi và nguyên nhân chính vẫn chưa được xác định.

Lịch sử bệnh

Bệnh Kawasaki được bác sĩ Nhật Bản Tomisaku Kawasaki mô tả lần đầu tiên vào năm 1961 Năm 1967, ông công bố nghiên cứu về 50 trẻ em có triệu chứng sốt, viêm hạch không hóa mủ, và các thay đổi ở da như ban đỏ cùng với bong da tay Ông đã đặt tên cho tình trạng này là hội chứng da, niêm mạc kèm sưng hạch lympho và bong da ở trẻ nhỏ.

Bệnh Kawasaki ban đầu được cho là tự giới hạn và không gây biến chứng, nhưng nghiên cứu giải phẫu 10 trẻ tử vong tại Nhật Bản vào năm 1970 đã phát hiện mối liên hệ giữa bệnh và tổn thương động mạch vành Vào những năm 1970, Ủy ban nghiên cứu bệnh Kawasaki ở Nhật Bản đã thiết lập tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên, bao gồm các triệu chứng như sốt kéo dài trên 5 ngày, viêm kết mạc không xuất tiết, biến đổi ở đầu chi, thay đổi khoang miệng và ban đỏ toàn thân, với tiêu chuẩn hạch góc hàm được bổ sung sau đó.

Năm 1984, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Kawasaki đã được cập nhật với biến chứng giãn phình động mạch vành Cũng trong năm này, Furusho và các cộng sự đã lần đầu tiên chứng minh rằng truyền immunoglobulin có thể giảm thiểu biến chứng mạch vành liên quan đến bệnh Kawasaki.

Tại Việt Nam, trường hợp đầu tiên được chẩn đoán vào năm 1995 bởi các bác sĩ Hồ Sỹ Hà, Lê Nam Trà và Chu Văn Tường tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương Từ đó, số lượng trẻ em nhập viện do chẩn đoán này ngày càng tăng, mặc dù việc chẩn đoán và điều trị sớm vẫn gặp nhiều khó khăn và dễ bị bỏ sót, dẫn đến tỷ lệ biến chứng mạch vành cao.

Đặc điểm dịch tễ học

Trong hơn 50 năm qua, hơn 12.000 bài viết và báo cáo dịch tễ học từ hơn 60 quốc gia đã chỉ ra xu hướng gia tăng số trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh Kawasaki Tuy nhiên, vẫn chưa thể xác định rõ liệu tỉ lệ mắc bệnh thực sự đang gia tăng hay chỉ là do việc chẩn đoán trước đây còn thiếu sót.

Bệnh Kawasaki xuất hiện ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, nhưng tỷ lệ mắc bệnh cao nhất được ghi nhận tại Nhật Bản và các nước Đông Á Dưới đây là bảng tóm tắt chỉ số mắc bệnh Kawasaki tại một số quốc gia.

Bảng 1: Bảng tóm tắt chỉ số mắc bệnh Kawasaki ở một số quốc gia 1.3.2 Đặc điểm về dịch tễ bệnh :

1.3.2.1 Đặc điểm về giới tính:

Bệnh thường gặp ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái, với tỉ lệ mắc bệnh nam/nữ khoảng 1,5/1 ở các quốc gia khác và 1,85/1 tại Việt Nam Các báo cáo cho thấy tỉ lệ biến chứng và tử vong ở nam giới cao gấp 4,5 lần so với nữ giới.

Hầu hết các nghiên cứu đều chỉ ra 80 – 90% các trường hợp bị bệnh xảy ra ở trẻ dưới 5 tuổi, bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 6 tháng (khoảng 10% số ca nhập viện ở

Hoa Kỳ) [9], đặc biệt hiếm ở sơ sinh và có thể được giải thích bằng sự truyền miễn dịch thụ động từ mẹ sang con.

Trẻ em có anh chị em mắc bệnh Kawasaki có nguy cơ cao mắc bệnh này hơn, thường xảy ra trong vòng một tuần Theo báo cáo của Hirata, Nakamura và cộng sự, nguy cơ mắc bệnh Kawasaki ở trẻ có anh chị em bị bệnh cao gấp 10 lần so với trẻ không có, và gấp 2 lần đối với những trẻ có cha hoặc mẹ từng mắc bệnh.

Tỉ lệ mắc bệnh có sự gia tăng theo mùa, đặc biệt vào mùa đông và mùa hè ở nhiều khu vực Tại Nhật Bản, bệnh xảy ra quanh năm nhưng thường tăng cao vào mùa đông và xuân, với đỉnh điểm vào tháng 1 và thấp nhất vào tháng 10 Trong khi đó, ở Việt Nam, sự phân bố bệnh theo mùa không rõ rệt, chủ yếu xuất hiện từ tháng 3 đến tháng 6 và tháng 9 đến tháng 10.

Bệnh Kawasaki thường có nguy cơ tái phát cao trong hai năm đầu, đặc biệt là ở trẻ trai và trẻ dưới 2 tuổi Nghiên cứu trên 5.557 bệnh nhi chẩn đoán bệnh Kawasaki từ năm 1984 đến 2008 cho thấy tỷ lệ tái phát tại Mỹ là 1,7%, trong khi tại Nhật Bản và các quốc gia châu Á Thái Bình Dương là 3,5% Thời gian tái phát cao nhất thường xảy ra trong hai tháng đầu sau khi chẩn đoán.

Bệnh nhân Kawasaki có nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim hoặc vỡ phình mạch, đặc biệt trong khoảng thời gian từ ngày 15 đến ngày 60 của bệnh Nghiên cứu của Nakamura trên 6.585 bệnh nhân cho thấy tỉ lệ tử vong trong giai đoạn cấp là 1,56%, chủ yếu ở nam giới, và giảm đáng kể sau giai đoạn này.

Nguyên nhân gây bệnh

Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh Kawasaki có liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng, với những điểm tương đồng rõ rệt giữa bệnh này và các bệnh nhiễm khuẩn khác ở trẻ em Triệu chứng của bệnh Kawasaki thường xuất hiện trong một số bệnh truyền nhiễm như Adenovirus, bệnh sởi và sốt hồng ban Bên cạnh đó, đặc điểm mùa, tính chất dịch bệnh và sự thay đổi trong các xét nghiệm cũng cho thấy những mối liên hệ tương tự.

Các tác nhân gây bệnh có thể là vi khuẩn: Streptococci, Staphylococci,

Leptospires Nấm, Virus: Retro virus, Epstein-Barr virus, Parvo virus, Parainfluenza 2 hoặc 3, sởi

1.4.2 Tác nhân không nhiễm trùng :

Các yếu tố môi trường được xem là nguyên nhân khởi phát bệnh Kawasaki, với sự tương đồng giữa các triệu chứng về da và niêm mạc của bệnh này và tình trạng ngộ độc thủy ngân Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên hệ giữa viêm da dị ứng do hóa chất và côn trùng với bệnh Kawasaki Phân tích tính chất mùa của bệnh cho thấy có liên quan đến luồng gió lớn từ Trung Á, gợi ý về sự hiện diện của chất kích hoạt kháng nguyên trong không khí Mặc dù các giả thuyết này có tính hợp lý, nhưng cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa được làm rõ.

1.4.3 Các yếu tố di truyền :

Tần suất mắc bệnh Kawasaki tăng cao ở người Châu Á và người Mỹ gốc Á, đặc biệt trong các gia đình có người mắc bệnh hoặc trong trường hợp anh em sinh đôi Nghiên cứu của Shunichi và cộng sự vào năm 1978 đã chỉ ra rằng HLA-BW22, đặc biệt là HLA-BW22J2, rất phổ biến ở trẻ em mắc bệnh Kawasaki.

Dựa trên các nghiên cứu về tương quan bộ gen, đã xác định một số gen liên quan đến bệnh Kawasaki, bao gồm FCGR2A, CASP3, HLA nhóm II, BKL và IPTKC Những phân tích và so sánh đặc điểm trong hệ gen của những người mắc bệnh đã góp phần quan trọng vào việc hiểu rõ hơn về nguyên nhân và cơ chế của bệnh này.

Cơ chế bệnh sinh

1.5.1 Vai trò của miễn dịch tế bào:

Nghiên cứu của Stanford và cộng sự ghi nhận các đáp ứng của dòng lympho

Trong bệnh Kawasaki, giai đoạn cấp đặc trưng bởi sự gia tăng tế bào CD8 trong máu ngoại vi, sau đó lắng tụ trên thành động mạch bị tổn thương, trong khi số lượng tế bào CD4 không thay đổi, dẫn đến sự thay đổi tỷ lệ CD4/CD8 Furuno và cộng sự ghi nhận sự giảm đáng kể của dòng tế bào CD4, trong khi một số báo cáo khác lại cho thấy tình trạng tăng số lượng tế bào CD4 và giảm số CD8, làm tăng tỷ lệ CD4/CD8 Những kết quả này cho thấy vai trò của miễn dịch tế bào trong bệnh Kawasaki cần được nghiên cứu thêm để hiểu rõ hơn về các đáp ứng miễn dịch khác nhau theo từng giai đoạn của bệnh.

1.5.2 Vai trò của miễn dịch dịch thể:

Nồng độ cytokines tiền viêm như TNF-α, IL-1, IL-6 và interferon-γ tăng cao trong máu, dẫn đến tổn thương tế bào nội mạc trong giai đoạn cấp tính Ngoài ra, các kháng thể Ig cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.

Bệnh Kawasaki có đặc điểm là trong giai đoạn cấp, nồng độ IgG trong máu giảm, trong khi ở giai đoạn bán cấp, nồng độ các kháng thể IgG, IgM, IgA và IgE lại tăng cao Điều này cho thấy miễn dịch dịch thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Kawasaki, tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng cụ thể của các yếu tố này vẫn còn là một vấn đề cần được làm rõ.

1.5.3 Vai trò của siêu kháng nguyên:

Siêu kháng nguyên kích thích đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn so với kháng nguyên thông thường Trong bệnh Kawasaki, quá trình kích hoạt hệ miễn dịch tương tự như hội chứng sốc nhiễm độc do độc tố, với sự phóng thích các cytokine như IL-1 và TNF-α, cùng với việc hoạt hóa lympho T tạo ra các receptor đặc hiệu Vβ Nghiên cứu cho thấy sự gia tăng các receptor Vβ2 và Vβ8 trên tế bào lympho T trong giai đoạn cấp của bệnh Phân tích mẫu sinh thiết từ mạch máu dưới da của bệnh nhân Kawasaki trong giai đoạn cấp tính cho thấy sự hiện diện của IL-1, IL-2, interferon-γ, TNF-α, IgA, cùng với CD4, CD8 và đại thực bào, khẳng định vai trò của cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Kawasaki.

Chẩn đoán

Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất phong phú và đa dạng tùy theo mức độ viêm và vị trí của các mạch máu nhỏ đến trung bình.

Bệnh thường được chia làm 3 giai đoạn:

- Giai đoạn cấp: thường từ 1- 10 ngày: biểu hiện các triệu chứng cấp tính và biểu hiện các cơ quan khác.

Giai đoạn bán cấp kéo dài từ 2 đến 4 tuần, trong thời gian này, các triệu chứng đã giảm dần ngoại trừ hiện tượng bong tróc da ở tay và chân, trong khi triệu chứng tim mạch vẫn là vấn đề chính cần chú ý.

- Giai đoạn muộn: sau 4 tuần: di chứng tổn thương tim mạch.

1.6.1.1 Các dấu hiệu lâm sàng hay gặp:

Sốt: Bệnh thường khởi phát đột ngột với triệu chứng sốt cao nhưng cũng có khi là biểu hiện của viêm long đường hô hấp trên.

- Ngày khởi phát bệnh được tính từ ngày đầu tiên có sốt.

Sốt là triệu chứng phổ biến, thường kéo dài liên tục từ 5 ngày trở lên với nhiệt độ dao động từ 38 °C đến 40 °C, và không có phản ứng tích cực với kháng sinh Trước khi có IVIG, bệnh nhân thường phải chịu đựng cơn sốt kéo dài đến hơn 11 ngày.

Viêm kết mạc không xuất tiết xảy ra ở hơn 90% bệnh nhân, với các tổn thương mắt xuất hiện từ vài giờ đến 2-3 ngày sau khi sốt Mạch máu ở kết mạc trở nên rõ ràng, và trẻ thường có hiện tượng sợ ánh sáng Ngoài ra, viêm màng bồ đào trước có thể xuất hiện ở 70% trẻ em có dấu hiệu về mắt.

Thay đổi ở khoang miệng: thường xuất hiện sau khi trẻ sốt 1 – 2 ngày.

- Môi đỏ sẫm, rộp lên, nứt nẻ, rỉ máu Bệnh nhân thường rất đau và ăn kém.

- Lưỡi nổi gai, hình quả dâu tây.

Khoang miệng đỏ và viêm lan tỏa niêm mạc miệng cùng hầu họng là những biểu hiện chính Tình trạng này đặc trưng bởi sự đỏ lan tỏa mà không hình thành bọng nước hay gây loét niêm mạc Ngoài ra, không có dấu hiệu Koplick như trong bệnh sởi.

- Cấp: phù lòng bàn tay, chân hoặc mu bàn tay, bàn chân Triệu chứng này xuất hiện sau sốt vài ngày (trong 2 – 5 ngày đầu ).

- Bán cấp: bong da quanh đầu ngón tay, chân vào tuần thứ 2 hoặc 3 của bệnh.

Sưng hạch cổ cấp không tạo mủ:

Hạch góc hàm hoặc dưới cằm sưng to có kích thước ≥ 1,5cm, chắc và không có dấu hiệu hóa mủ Triệu chứng thường xuất hiện sớm, có thể kèm theo sốt, và hạch có thể xuất hiện ở một bên hoặc hai bên Hạch thường to nhanh, trong khi da xung quanh có thể bình thường hoặc hơi đỏ, bệnh nhân thường không cảm thấy đau hoặc chỉ đau nhẹ Hạch thường tự mất đi trong tuần đầu, dễ dẫn đến chẩn đoán nhầm với viêm hạch cổ hoặc quai bị.

Ban xuất hiện từ ngày thứ 3 đến thứ 5 của bệnh, có thể là dạng sởi hoặc tinh hồng nhiệt Ban thường có bờ rõ ràng nhưng không kèm theo bọng nước, thường xuất hiện ở mặt, thân và các chi Ở trẻ nhỏ, có thể thấy tình trạng viêm da ở vùng bẹn và bìu Ban có thể gây ngứa, dễ nhầm lẫn với ban dị ứng, và không cố định, có thể biến mất ở nơi này nhưng lại xuất hiện ở nơi khác trong vài ngày Sự xuất hiện của ban thường rõ ràng khi bệnh nhân sốt cao.

Hình 1: Triệu chứng lâm sàng bệnh Kawasaki 1.6.1.2 Các biểu hiện lâm sàng khác ít gặp hơn:

- Triệu chứng đường tiêu hóa : Hay gặp trong giai đoạn sớm của bệnh Trẻ thường nôn dịch trong, ỉa phân lỏng màu vàng.

Triệu chứng viêm đường hô hấp trên thường xuất hiện sớm với các biểu hiện như ho và chảy nước mũi Viêm phế quản phổi có thể xảy ra trong giai đoạn cấp, dễ dẫn đến chẩn đoán nhầm và bỏ sót Tình trạng suy hô hấp do tràn dịch màng phổi là hiếm gặp.

- Hệ tiết niệu sinh dục:

Viêm niệu đạo: protein niệu, hồng cầu niệu và bạch cầu niệu.

Viêm tinh hoàn: tinh hoàn sưng to, đau, tràn dịch màng tinh hoàn.

- Hệ thần kinh: viêm màng não vô khuẩn, hôn mê, chứng sợ ánh sáng, co giật.

Trong tuần đầu tiên hoặc thứ hai, bệnh nhân có thể gặp triệu chứng đau khớp hoặc viêm khớp, thường xảy ra ở khớp cổ tay và đầu gối, trong khi khớp háng và cột sống cổ hiếm khi bị ảnh hưởng Có thể xuất hiện tình trạng tràn dịch khớp với mức độ từ nhẹ đến vừa Mặc dù viêm khớp không nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán, nhưng đã được ghi nhận trong 7,5 đến 25% trường hợp.

1.6.1.3 Các biểu hiện tim mạch:

- Giai đoạn cấp: có thể gặp các tổn thương sau:

Viêm cơ tim thường xảy ra ở giai đoạn cấp tính của bệnh với mức độ nhẹ, hiếm khi dẫn đến suy tim Bệnh nhân có thể trải qua nhịp tim nhanh, kèm theo tiếng ngựa phi và âm thanh T1 mờ Trong trường hợp nặng hơn, bệnh có thể tiến triển thành sốc tim.

Tràn dịch màng ngoài tim thường có số lượng ít và có thể được phát hiện qua siêu âm tim Tuy nhiên, khi lượng dịch lớn và kéo dài, nó thường đi kèm với tổn thương giãn phình động mạch vành.

Rối loạn nhịp tim: nhịp xoang nhanh hoặc ngoại tâm thu, block nhĩ thất hiếm gặp hơn.

- Giai đoạn bán cấp: (cuối tuần thứ 2 – 4 của bệnh)

Phình, giãn động mạch vành: thường không có biểu hiện lâm sàng, phát hiện qua siêu âm tim [28].

Nhồi máu cơ tim do hình thành huyết khối, vỡ phình động mạch vành là nguyên nhân gây tử vong.

Bảng 2: Các triệu chứng phù hợp và không phù hợp trong bệnh Kawasaki.

Viêm kết mạc Biến đổi khoang miệng

1.6.2 Một số thay đổi cận lâm sàng:

Các xét nghiệm cận lâm sàng không phải là tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, nhưng chúng có vai trò quan trọng trong việc gợi ý chẩn đoán, phân biệt và loại trừ bệnh Kawasaki.

1.6.2.1 Xét nghiệm công thức máu:

Trong giai đoạn cấp, có sự thay đổi rõ rệt về số lượng tế bào máu, bao gồm sự gia tăng bạch cầu, sự chuyển dịch công thức bạch cầu sang trái, giảm số lượng hồng cầu và tăng số lượng tiểu cầu từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 4.

- Có khoảng 50% bệnh nhân Kawasaki có số lượng bạch cầu tăng trên

15.000/mm³ trong giai đoạn cấp Hiện tượng giảm bạch cầu máu rất hiếm gặp.

- Thiếu máu có thể gặp ở các mức độ khác nhau, thường là thiếu máu mức độ trung bình, đẳng sắc, hồng cầu bình thường [30].

Tăng tiểu cầu thường xuất hiện vào tuần thứ 2, hiếm khi xảy ra ở tuần thứ nhất, đạt đỉnh vào tuần thứ 3 và trở về mức bình thường sau 4 - 8 tuần, với mức tiểu cầu trung bình khoảng 700.000/mm³ và dao động từ 500.000 đến 1.000.000/mm³ Giảm tiểu cầu ít gặp trong giai đoạn cấp và thường là dấu hiệu của đông máu rải rác trong lòng mạch, đồng thời cũng là yếu tố nguy cơ gây tổn thương động mạch vành.

- Tốc độ máu lắng tăng cao trong giai đoạn cấp.

Các xét nghiệm phản ứng viêm thường trở về mức bình thường sau 6-8 tuần sau khi bệnh nhân hồi phục Một số tác giả khuyến cáo rằng do sự tăng cường CRP và tốc độ máu lắng có thể không diễn ra đồng thời ở một số bệnh nhân, nên cần thực hiện cả hai xét nghiệm để đánh giá chính xác mức độ viêm Ngoài ra, việc truyền IVIG có thể làm ảnh hưởng đến tốc độ máu lắng, do đó không nên sử dụng xét nghiệm này làm tiêu chuẩn để đánh giá mức độ viêm ở những bệnh nhân đã nhận IVIG.

Trong giai đoạn đầu, nồng độ IgG trong máu thấp hơn mức bình thường theo tuổi và có mối liên hệ với mức độ nghiêm trọng của tổn thương động mạch vành Ngược lại, trong giai đoạn bán cấp, nồng độ các loại kháng thể IgG, IgM, IgA và IgE đều tăng cao.

1.6.2.4 Sinh hóa máu: có thể gặp

- Giảm albumin huyết thanh: thường gặp và liên quan đến tình trạng nặng và kéo dài của bệnh.

- Tăng cholesterol và triglyceride, giảm HDL Nồng độ cholesterol và triglycerid sẽ trở về bình thường sau vài tuần Tuy nhiên, HDL vẫn thấp kéo dài đến vài năm [29].

- Tăng troponin I: đây là một marker đặc hiệu cho tổn thương cơ tim, đã được ghi nhận là có tăng trong giai đoạn cấp của bệnh.

Điều trị

Hiện tại, bệnh Kawasaki chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu, chủ yếu tập trung vào việc điều trị triệu chứng và phòng ngừa biến chứng, đặc biệt là biến chứng mạch vành IVIG được xem là phương pháp điều trị hiệu quả nhất, bên cạnh đó, một số loại thuốc khác như Aspirin, Steroid, thuốc chống đông, Pentoxifylline và Infliximab cũng được sử dụng trong quá trình điều trị bệnh này.

IVIG, hay immunoglobulin tiêm tĩnh mạch, là sản phẩm chứa immunoglobulin G được chiết xuất từ huyết tương người Ra đời lần đầu vào năm 1952 để điều trị suy giảm miễn dịch, IVIG đã được áp dụng trong điều trị bệnh Kawasaki từ những năm 1980 và trở thành phương pháp điều trị tiêu chuẩn từ năm 1996 Nghiên cứu lâm sàng cho thấy IVIG có tác dụng chống viêm, giúp giảm triệu chứng nhanh chóng và có khả năng ngăn ngừa tổn thương động mạch vành khi được sử dụng sớm.

Khi chẩn đoán bệnh, việc sử dụng IVIG nên được thực hiện trong vòng 10 ngày kể từ khi bắt đầu sốt Nghiên cứu của Muta và cộng sự trên hơn 8700 ca bệnh cho thấy việc sử dụng IVIG sớm trong vòng 5 ngày không tạo ra sự khác biệt đáng kể so với việc sử dụng sau 5 ngày, và có thể dẫn đến mất triệu chứng cùng với tăng tỉ lệ kháng thuốc Nếu chẩn đoán muộn sau 10 ngày mà bệnh nhân vẫn còn sốt và có dấu hiệu viêm trong xét nghiệm máu hoặc giãn động mạch vành, vẫn cần chỉ định IVIG Tuy nhiên, không nên chỉ định IVIG sau tuần thứ 3 nếu bệnh nhân đã hết sốt và không có tổn thương động mạch vành, hoặc có tổn thương nhưng đã qua tuần thứ 4.

Theo quan điểm điều trị hiện nay, IVIG được khuyến cáo sử dụng với liều 2g/kg, có thể truyền tĩnh mạch một lần liên tục trong 10-12 giờ hoặc 400mg/kg liên tục trong 4-5 ngày Nghiên cứu của Newburger và các cộng sự trên 549 bệnh nhân cho thấy việc truyền tĩnh mạch một liều duy nhất 2g/kg mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn, với thời gian sốt giảm đáng kể Khoảng 80% đến 85% bệnh nhân sử dụng IVIG đáp ứng tích cực với điều trị, vì vậy IVIG vẫn là lựa chọn hàng đầu trong điều trị bệnh Kawasaki.

Aspirin, hay Acid Acetylsalicylic (ASA), là thuốc điều trị đau, sốt và viêm, có tác dụng kháng viêm ở liều cao và chống ngưng tập tiểu cầu ở liều thấp Mặc dù đã được sử dụng trong điều trị bệnh Kawasaki, Aspirin không ngăn ngừa tổn thương động mạch vành Ở liều cao, Aspirin và IVIG có tác dụng chống viêm, nhưng liều tấn công kết hợp giữa hai thuốc này vẫn chưa thống nhất giữa các quốc gia Tại Mỹ, liều dùng là 80-100mg/kg/ngày, trong khi Nhật Bản sử dụng 30-50mg/kg/ngày Bệnh viện Nhi trung ương áp dụng liều 50-80mg/kg/ngày, chia làm 3 lần, với hiệu quả điều trị tốt và ít tác dụng phụ Tăng liều Aspirin không cải thiện hiệu quả điều trị mà còn làm tăng tác dụng phụ, đặc biệt ở hệ tiêu hóa và thận Sau khi trẻ cắt sốt từ 48 đến 72 giờ hoặc đến ngày thứ 14 của bệnh, liều Aspirin nên giảm xuống còn 3-7mg/kg/ngày và duy trì trong 6 đến 8 tuần cho đến khi không còn dấu hiệu tổn thương động mạch vành Nếu có biến chứng động mạch vành, Aspirin có thể được duy trì vô thời hạn.

Mặc dù liệu pháp tiêu chuẩn IVIG kết hợp với liều tấn công Aspirin mang lại hiệu quả cho hầu hết bệnh nhân Kawasaki, khoảng 15-20% bệnh nhân vẫn không đáp ứng và cần điều trị bằng liều IVIG thứ hai Phác đồ điều trị bậc hai thường bao gồm liều IVIG thứ hai kết hợp với corticosteroid.

Sốt cao dai dẳng cùng với các yếu tố viêm gia tăng làm tăng nguy cơ giãn động mạch vành và các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân Vì vậy, việc điều trị cho những bệnh nhân kháng IVIG là rất quan trọng Những trường hợp được xác định là kháng IVIG bao gồm:

1) Sau điều trị IVIG vẫn sốt cao trên 38.3 0 C liên tục hơn 36 giờ hoặc tái sốt kéo dài 48-72 giờ (đã xem xét loại trừ các nguyên nhân gây sốt khác)

2) Tồn tại ít nhất 1 triệu chứng chính (như đã nêu ở phần Chẩn đoán)

3) Biểu hiện viêm không giảm như:

Bạch cầu >12.000, tỷ lệ trung tính > 50%.

Việc sử dụng IVIG lần 2 còn chưa được thống nhất về liều dùng, tuy nhiên phần lớn các tác giả đồng thuận với liều 2g/kg/ ngày [37].

Corticosteroids là hormon steroid được sản xuất tại vỏ thượng thận, có vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh viêm mạch hệ thống Mặc dù chúng được sử dụng rộng rãi, nhưng việc áp dụng corticosteroids cho trẻ mắc bệnh Kawasaki còn gặp nhiều hạn chế Trước khi có báo cáo đầu tiên về hiệu quả của IVIG vào năm 1984 từ Furusho và cộng sự, corticosteroids đã được sử dụng trong điều trị ban đầu bệnh Kawasaki trong một thời gian dài.

Lợi ích của việc sử dụng steroid trong giai đoạn đầu điều trị bệnh Kawasaki vẫn đang gây tranh cãi Nghiên cứu của Kato cho thấy steroid không mang lại lợi ích trong điều trị ban đầu, trong khi Shinohara phát hiện rằng phác đồ điều trị có Prednisolone giúp giảm đáng kể thời gian sốt và tỷ lệ biến chứng động mạch vành Một thử nghiệm gần đây cũng chỉ ra rằng việc bổ sung MethylPrednisolone 30 mg/kg tiêm tĩnh mạch vào liệu pháp thông thường với IVIG và Aspirin có thể cải thiện kết quả điều trị, giảm thời gian sốt và thời gian nằm viện.

Pentoxifylline là một hợp chất xanthine methyl có tác dụng ức chế TNF-α, một yếu tố quan trọng trong phản ứng viêm của bệnh Kawasaki Nghiên cứu lâm sàng trên 40 bệnh nhân điều trị bằng IVIG và Aspirin cho thấy nhóm nhận Pentoxifylline liều cao có giảm biến chứng động mạch vành và cải thiện đáp ứng điều trị Hơn nữa, Pentoxifylline đường uống được dung nạp tốt và không gây độc tính Tuy nhiên, hiệu quả của Pentoxifylline trong điều trị ban đầu vẫn cần được xác nhận thêm thông qua các nghiên cứu khác.

Infliximab là một kháng thể đơn dòng nhằm mục tiêu ức chế yếu tố hoại tử u α1 (TNFα) Nghiên cứu của Burns và cộng sự đã chỉ ra rằng trong số 16 bệnh nhân bệnh Kawasaki không đáp ứng với điều trị IVIG, 13 bệnh nhân đã giảm sốt khi được điều trị bằng Infliximab Một nghiên cứu khác đã so sánh hiệu quả của liều Infliximab 5 mg/kg với liều IVIG thứ hai, cho thấy tiềm năng của Infliximab trong điều trị bệnh này.

Liều 2 g/kg ở bệnh nhân sốt dai dẳng sau liều IVIG đầu tiên cho thấy tỷ lệ cắt sốt là 11/12 và 8/12 ở hai nhóm, không có sự khác biệt về tác dụng phụ Mặc dù cần thêm nghiên cứu để khẳng định tác dụng của Infliximab, nhưng nhìn chung, Infliximab được coi là an toàn và nên được xem xét như liệu pháp thay thế trong điều trị kháng trị IVIG.

1.7.3 Điều trị phình động mạch vành khổng lồ:

Năm 1992, Kato và cộng sự đã chỉ ra rằng bệnh nhân có tiền sử Kawasaki từ thời thơ ấu có nguy cơ cao về các vấn đề tim mạch khi trưởng thành, do đó các bác sĩ tim mạch cần lưu ý đến nhóm bệnh này Việc điều trị thuốc cho bệnh nhân có phình động mạch vành phụ thuộc vào kích thước và dòng chảy của túi phình Hiệp hội Tim mạch Mỹ khuyến nghị sử dụng Aspirin với liều 3-5mg/kg/ngày cho bệnh nhân có túi phình nhỏ đến vừa (< 8mm), có thể kết hợp với Ticlopidine hoặc Clopidogrel, và có thể ngừng thuốc kháng tiểu cầu khi kích thước túi phình giảm Đối với bệnh nhân có túi phình lớn (>8mm) với dòng chảy chậm, nguy cơ hình thành cục máu đông cao, cần sử dụng thuốc chống đông để duy trì INR từ 2.0-2.5 Can thiệp mạch vành qua da có thể được chỉ định khi có hẹp kèm theo triệu chứng tim mạch.

TỔN THƯƠNG MẠCH VÀNH TRONG BỆNH KAWASAKI

Cơ chế tổn thương động mạch vành trong bệnh Kawasaki

Bệnh Kawasaki chủ yếu ảnh hưởng đến hệ mạch máu, gây viêm nặng và lan rộng, đặc biệt ở các mạch máu nhỏ và vừa, với sự chú trọng vào động mạch vành Biến chứng nghiêm trọng của bệnh bao gồm giãn động mạch vành và hình thành phình mạch.

Trong các trường hợp tử vong trong giai đoạn cấp và bán cấp, thăm khám tổ chức học cho thấy có hiện tượng phù nề nội mạc và sự xâm nhiễm viêm lan tỏa thành mạch, với sự xuất hiện ban đầu của các tế bào đa nhân, tiếp theo là đại thực bào, lympho bào (tiền tế bào CD8) và các tương bào Các tương bào tiết IgA chiếm ưu thế trong quá trình viêm Khi mạch máu bị tổn thương nặng, quá trình viêm xâm lấn cả ba lớp áo của thành mạch, làm mất tính mềm mại và độ đàn hồi, dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của mạch máu, khiến chúng trở nên yếu hơn, giãn nở, mất độ phẳng và phình to Huyết khối có thể hình thành trong lòng mạch, gây tắc nghẽn Giai đoạn di chứng thành mạch trở nên xơ hóa, với sự tăng sinh của các tế bào hạt và tế bào xơ, làm dày và dần dần gây tắc hẹp lòng mạch.

Cơ chế tổn thương động mạch vành có thể xuất phát từ sự kết hợp giữa nguyên nhân nhiễm khuẩn và phản ứng miễn dịch của cơ thể người bệnh.

Giải phẫu bệnh

Bệnh Kawasaki là một bệnh cấp tính gây viêm mạch máu không đặc hiệu, thường ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏ đến trung bình Tổn thương động mạch vành trong bệnh Kawasaki cho thấy sự phá hủy thành mạch kèm theo viêm mạch máu khuếch tán.

Quá trình tổn thương diễn tiến theo 4 giai đoạn:

Trong giai đoạn cấp tính từ 0-12 ngày sau khi khởi bệnh, tình trạng viêm lan tỏa xảy ra chủ yếu ở lớp áo ngoài và phì đại ở lớp áo trong của động mạch, đặc biệt là ở hệ thống động mạch vành Trong 10 ngày đầu, lớp áo giữa vẫn chưa bị tổn thương và chưa xuất hiện hiện tượng giãn động mạch vành.

Giai đoạn bán cấp, kéo dài từ 12 đến 25 ngày, đánh dấu sự giảm dần và kết thúc của quá trình viêm Tổn thương chính trong giai đoạn này là viêm toàn bộ mạch máu, với tổn thương lớp áo giữa gây ra phù nề và hoại tử tế bào cơ trơn mạch máu Điều này dẫn đến hiện tượng phình mạch, tạo huyết khối và tắc nghẽn tại chỗ, đặc biệt là ở hệ thống động mạch vành (ĐMV).

Hình 3: Giai đoạn bán cấp

Giai đoạn mãn: từ 26-40 ngày: Tổn thương là tạo nốt, hạt trong lòng động mạch, không còn phản ứng viêm ở tiểu động mạch và tĩnh mạch.

Giai đoạn di chứng bắt đầu từ ngày thứ 40 sau khi xảy ra tổn thương, đặc trưng bởi sự hình thành các tổn thương xơ hóa, hóa sẹo và calci hóa, dẫn đến tạo huyết khối và hẹp lòng động mạch vành, thường xảy ra tại vị trí phình mạch Các mẫu sinh thiết mạch vành cho thấy sự dày đáng kể của lớp áo trong và lớp áo giữa ở các khu vực đã bị giãn mạch trước đó Trong giai đoạn này, mạch máu trở nên kém đàn hồi và có phản ứng kém với các thuốc giãn mạch nhóm nitrate, đồng thời phản ứng viêm đã không còn xuất hiện.

Các yếu tố nguy cơ mạch vành

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra các yếu tố nguy cơ gây tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân Kawasaki, nhằm tìm kiếm phương pháp can thiệp hiệu quả Harada đã tổng hợp các công trình nghiên cứu từ nhiều tác giả và đề xuất tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ tổn thương động mạch vành.

Bảng 4: Tiêu chuẩn Harada tiên đoán nguy cơ tổn thương mạch vành[32]

Nếu có ≥ 4/7 tiêu chuẩn xếp vào nhóm có nguy cơ tổn thương động mạch vành cao.

Tiêu chuẩn Harada được áp dụng phổ biến tại Nhật Bản để xác định việc sử dụng IVIG sớm cho trẻ em trong nhóm nguy cơ cao, với tỷ lệ tổn thương động mạch vành là 13% ở trẻ nam và 5.5% ở trẻ nữ Trong khi đó, trẻ em thuộc nhóm nguy cơ thấp có thể theo dõi thêm diễn biến bệnh mà không cần can thiệp ngay, vì nhóm này hầu như không gặp phải tổn thương động mạch vành.

Theo nghiên cứu, những yếu tố nguy cơ gây tổn thương động mạch vành trong giai đoạn cấp bao gồm: trẻ dưới 12 tháng tuổi, kháng trị với γ globulin, số lượng tiểu cầu trước truyền lớn hơn 557.000/mm³ và CRP trước truyền vượt quá 90 mg/l.

Bệnh Kawasaki thường gặp chủ yếu ở trẻ em, với khoảng 50% trẻ dưới 2 tuổi và 88,9% trẻ từ 5 tuổi trở lên mắc bệnh Tình trạng này hiếm gặp ở trẻ trên 12 tuổi và sơ sinh Ở người lớn, bệnh Kawasaki có thể biểu hiện lâm sàng tương tự như hội chứng sốc hoặc nhồi máu cơ tim cấp.

Bệnh này thường gặp nhiều hơn ở trẻ trai so với trẻ gái, với tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ trên toàn thế giới dao động từ 1,3 đến 1,8 Cụ thể, tại Nhật Bản, tỷ lệ này là khoảng 1,4:1, trong khi ở Việt Nam, con số này cao hơn, đạt khoảng 1,83:1.

Tỷ lệ biến chứng và tử vong ở trẻ nam cũng nhiều hơn ở nữ (nam/nữ ≈ 4,5/1) và đặc biệt cao ở trẻ nhỏ với tỷ lệ nam/nữ khoảng từ 8/1 đến 9/1 [49].

2.3.3 Điều trị truyền γ globulin trước 10 ngày

Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch Mỹ và Uỷ ban nghiên cứu bệnh Kawasaki của Nhật, việc truyền γ globulin sớm trước 10 ngày là rất quan trọng Truyền γ globulin sớm giúp giảm nhanh đáp ứng viêm, từ đó giảm nguy cơ biến chứng mạch vành Đặc biệt, những trẻ được truyền γ globulin trong vòng 6 ngày có tỷ lệ tổn thương động mạch vành rất thấp, cho thấy rằng việc truyền γ globulin sớm đóng vai trò bảo vệ quan trọng.

Bệnh nhân không đáp ứng hoặc có phản ứng kém với γ globulin thường trải qua tình trạng sốt kéo dài hơn 24 giờ sau khi truyền hoặc có thể sốt lại sau vài ngày Tỷ lệ bệnh nhân kháng trị với γ globulin trong nhóm tổn thương động mạch vành cao hơn, đạt 10,7% so với nhóm không tổn thương.

2.3.5 Các xét nghiệm cận lâm sàng

Trong giai đoạn cấp của bệnh, phản ứng viêm gia tăng đáng kể, với mức CRP vượt quá 90mg/l trước khi truyền, được xem là yếu tố nguy cơ làm tăng nguy cơ giãn phình động mạch vành lên đến 12,8 lần Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng mức CRP cao còn liên quan đến nguy cơ phình lớn động mạch vành.

Số lượng bệnh nhân có tiểu cầu tăng trên 557000/mm 3 ở nhóm tổn thương động mạch vành cao hơn nhóm không tổn thương.

Trong bệnh Kawasaki, tăng tiểu cầu thường xảy ra vào tuần thứ 2 và phản ánh đáp ứng viêm toàn thân của cơ thể Đây cũng là thời điểm nguy cơ biến chứng mạch vành gia tăng Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong việc hình thành huyết khối, dẫn đến khả năng tắc mạch vành Do đó, mức tiểu cầu càng cao thì nguy cơ tổn thương mạch vành càng lớn.

Bảng 5: Các yếu tố liên quan đến tổn thương động mạch vành [50]

4 Bạch cầu trước truyền > 15400/mm 3

5 Bạch cầu sau truyền > 12300/mm 3

6 Tiểu cầu trước truyền > 557000/mm 3

Đặc điểm tổn thương động mạch vành trong bệnh Kawasaki

Tổn thương động mạch vành là biến chứng nguy hiểm và phổ biến nhất của bệnh Kawasaki, ảnh hưởng đến 20-30% trẻ mắc bệnh Tỷ lệ tử vong ở trẻ em có phình giãn mạch vành chiếm gần như toàn bộ tỷ lệ tử vong do bệnh này Phình giãn mạch vành có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng như vỡ phình mạch, huyết khối, hẹp mạch và nhồi máu cơ tim Sự chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị sớm làm tăng nguy cơ tổn thương mạch vành và các biến chứng liên quan.

2.4.1 Tiêu chuẩn tổn thương động mạch vành

Hiện nay, trên toàn cầu có hai hệ tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương mạch vành, bao gồm tiêu chuẩn của Hiệp hội Tim mạch Mỹ (AHA) và Bộ Y tế Nhật Bản Hai hệ thống này sử dụng các tiêu chí đánh giá khác nhau nhưng đều được áp dụng song song trong thực tiễn.

Tiêu chuẩn của Ủy ban nghiên cứu về Kawasaki và Bộ Y tế Nhật Bản dựa trên đường kính lòng mạch vành đo bằng siêu âm tim Tuy nhiên, nhược điểm lớn nhất của tiêu chuẩn này là không tính đến sự khác biệt về kích thước bệnh nhân theo tuổi và đường kính của các nhánh động mạch khác nhau, dẫn đến khả năng ước tính sai tỉ lệ tổn thương mạch vành thực tế.

Tiêu chuẩn tổn thương mạch vành theo Bộ Y tế Nhật Bản [33]:

Bệnh nhân có ít nhất 1 trong các biểu hiện sau trên siêu âm tim:

Giãn ĐMV khi đường kính trong > 3 mm với trẻ dưới 5 tuổi và > 4 mm với trẻ trên 5 tuổi.

Phình ĐMV khi đường kính trong tuyệt đối > 6 mm. Đường kính trong của 1 đoạn ĐMV > 1.5 lần đoạn kế cận.

Bất thường rõ rệt lòng mạch vành, tăng sáng xung quanh mạch máu hoặc đường kính lòng mạch không giảm dần.

Theo AHA 2004, bất thường mạch vành được xác định bằng Z-score với mức cut-off ≥ 2,5, trong khi phân loại phình mạch vành vẫn dựa trên đường kính trong tuyệt đối, tương tự như hướng dẫn chẩn đoán của Nhật Bản.

AHA đã giới thiệu tiêu chuẩn phân loại mới theo Z-score, dựa trên nghiên cứu của Malhiot với 1356 bệnh nhân Kawasaki từ năm 1990 đến 2007 Nghiên cứu cho thấy, tiêu chuẩn phân loại mức độ tổn thương mạch vành dựa trên đường kính trong tuyệt đối của phình mạch ước đoán thấp hơn thực tế từ 19–32% đối với các phình nhỏ và 35–78% đối với các phình mạch trung bình Tiêu chuẩn mới này kết hợp cả Z-score và đường kính tuyệt đối để đánh giá mức độ tổn thương mạch vành.

Không tổn thương: Z-score luôn < 2.

Giãn đơn thuần: Z-score từ 2 đến < 2,5; hoặc ban đầu Z-score