Tổng quan về béo phì
Nguyên nhân và hậu quả của béo phì
Cân bằng năng lượng và mức độ vận động là hai yếu tố chính ảnh hưởng đến tình trạng thể trọng Khi cơ thể tiêu thụ năng lượng, đặc biệt là từ chất béo và đường, mà không tiêu hao đủ qua hoạt động thể chất, năng lượng thừa sẽ được tích trữ dưới dạng mỡ, dẫn đến béo phì Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là do ăn uống quá mức và thiếu vận động Bên cạnh đó, trọng lượng cơ thể còn bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như gen, chuyển hóa, môi trường, hành vi và văn hóa.
* Cân bằng năng lượng dương
Khi một người tiêu thụ ít calo hơn mức năng lượng cơ thể cần để chuyển hóa, họ sẽ rơi vào trạng thái cân bằng năng lượng âm và giảm cân Ngược lại, nếu lượng calo tiêu thụ vượt quá năng lượng đốt cháy, người đó sẽ có cân bằng năng lượng dương và tăng cân.
* Chế độ ăn không hợp lý
Béo phì là một quá trình phát triển từ từ và thường là hệ quả của chế độ ăn uống không hợp lý Việc tiêu thụ nhiều thực phẩm chế biến sẵn, đặc biệt là những món ăn giàu chất béo và đường như đồ ăn nhanh, thực phẩm chiên và bánh kẹo, cùng với các đồ uống có đường và đồ uống có cồn, có thể kích thích tăng cường giải phóng insulin, dẫn đến sự phát triển của mô mỡ và tăng cân Thêm vào đó, việc ăn khẩu phần lớn hơn nhu cầu do ảnh hưởng từ bạn bè hoặc người thân cũng góp phần làm tăng lượng thức ăn tiêu thụ.
Nghiện ăn và chứng ăn vô độ: là một trong những rối loạn ăn uống thường gặp nhất ở người trưởng thành Rối loạn này thường dẫn tới béo phì
Tần suất ăn có mối liên hệ quan trọng với cân nặng, với nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng những người thừa cân hoặc béo phì thường ăn ít bữa hơn so với những người có trọng lượng bình thường Những người tiêu thụ 4 hoặc 5 bữa nhỏ mỗi ngày thường có nồng độ cholesterol và đường máu ổn định hoặc thấp hơn so với những người chỉ ăn 2 hoặc 3 bữa trong ngày.
Thói quen ăn uống không lành mạnh thường có nguồn gốc từ gia đình, vì trẻ em thường học hỏi từ cha mẹ ngay từ khi còn nhỏ và mang theo những thói quen này cho đến khi trưởng thành.
Thiếu vận động thể chất là một yếu tố quan trọng dẫn đến béo phì, khi nhiều người thường xuyên ngồi tại bàn làm việc cả ngày và di chuyển bằng ô tô thay vì đi bộ hoặc đạp xe Thay vì tham gia các hoạt động thể dục thể thao, nhiều người chọn xem tivi, lướt internet hoặc chơi trò chơi điện tử để thư giãn Khi không đủ vận động, năng lượng từ thức ăn không được sử dụng hết, dẫn đến việc tích trữ năng lượng thừa dưới dạng mỡ Do đó, việc tham gia các hoạt động như đi bộ và đạp xe hàng tuần là cần thiết để tiêu hao năng lượng hợp lý và điều chỉnh thể trọng, đặc biệt đối với những người bị béo phì.
Béo phì có thể dễ dàng phát triển ở những người có một hoặc cả hai bố mẹ bị béo phì, do yếu tố gen ảnh hưởng đến hormon điều chỉnh chất béo Một gen liên quan đến béo phì là leptin, hormon giúp kiểm soát cân nặng bằng cách gửi tín hiệu tới não để giảm lượng thức ăn khi chất béo dự trữ cao Nếu cơ thể không sản xuất đủ leptin hoặc gặp tình trạng kháng leptin, khả năng kiểm soát cân nặng sẽ bị mất, dẫn đến béo phì Mặc dù một số trường hợp di truyền hiếm gặp như hội chứng Prader-Willi cũng gây ra tình trạng này, nhưng không có lý do nào để ngăn cản việc giảm cân Mặc dù có thể có những yếu tố di truyền như mức thèm ăn cao từ cha mẹ, việc giảm cân vẫn hoàn toàn khả thi.
* Những yếu tố liên quan y học
Một số loại thuốc, khi sử dụng lâu dài, có thể gây ra tác dụng phụ là tăng cân Những thuốc này bao gồm thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh như valproate, thuốc điều trị tiểu đường và corticoid.
Một số bệnh lý: kháng insulin, kháng leptin, hội chứng Cushing, hội chứng Prader – Willi… có thể dẫn đến béo phì.
Hình 1.1 Cân bằng năng lượng và bệnh nguyên của béo phì.
*Nguồn: theo Gurevich-Panigrahi et al (2009) [15]
Cân bằng năng lượng là mối quan hệ giữa lượng thức ăn nạp vào, mức tiêu hao năng lượng và dự trữ năng lượng trong cơ thể Béo phì được coi là một bệnh lý đa yếu tố, phát sinh từ sự kết hợp giữa yếu tố di truyền và môi trường Việc giảm hoạt động thể chất, tốc độ chuyển hóa và sinh nhiệt dẫn đến việc tiêu thụ năng lượng giảm, từ đó làm tăng dự trữ năng lượng và gây ra béo phì Các yếu tố như sẵn có thực phẩm, tổn thương vùng dưới đồi và việc sử dụng thuốc kích thích ăn uống cũng góp phần vào tình trạng này Ngoài ra, nhiều yếu tố di truyền liên quan đến các đột biến của thụ thể leptin, thụ thể β-3 adrenalin và sự bộc lộ quá mức neuropeptide Y (NPY) cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của béo phì.
1.1.3.2 Hậu quả của béo phì Ảnh hưởng của béo phì đến hầu như toàn bộ hệ thống các cơ quan như hệ thống thần kinh trung ương, hệ tuần hoàn, rối loạn chuyển hóa (rối loạn chuyển hóa lipid, đái tháo đường typ 2…) hô hấp, tiêu hóa, thận, cơ xương khớp và ung thư…
* Ảnh hưởng lên rối loạn chuyển hóa lipid:
Rối loạn chuyển hóa lipid là vấn đề phổ biến ở bệnh nhân béo phì, với khoảng 60–70% bệnh nhân và 50–60% ở người thừa cân mắc phải tình trạng này Chế độ ăn giàu chất béo và cholesterol, cùng với các yếu tố nguy cơ như hút thuốc và ít vận động, tác động tiêu cực đến chỉ số lipid trong huyết tương Nghiên cứu trên động vật cho thấy chế độ ăn giàu chất béo dẫn đến rối loạn lipid Nồng độ lipid cao trong huyết tương làm tăng nguy cơ bệnh lý mạch vành, với các rối loạn lipid ở béo phì bao gồm tăng triglycerid, cholesterol máu, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), và tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) Nồng độ apolipoprotein B trong huyết tương tăng do gan tổng hợp nhiều lipoprotein, trong khi triglycerid máu tăng do tổng hợp VLDL tại gan và giảm thanh thải triglycerid Sự gia tăng HDL-C có liên quan đến tổng hợp triglycerid, và nồng độ LDL-C cũng tăng do nồng độ VLDL cao Ảnh hưởng của béo phì đến chuyển hóa lipid phụ thuộc vào vị trí của các mô mỡ.
Sự tăng mô mỡ ở nội tạng và dưới da liên quan tăng nồng độ triglycerid và giảm HDL–C và đề kháng insulin [45], [46].
Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân béo phì có nhiều nguyên nhân, bao gồm sự tổng hợp axit béo tự do từ mô mỡ, kháng insulin và các yếu tố viêm do đại thực bào Tăng chỉ số khối lượng mỡ, đặc biệt từ cơ quan nội tạng, dẫn đến gia tăng tổng hợp axit béo tại gan Nghiên cứu cho thấy, ở bệnh nhân kháng insulin, lượng axit béo tổng hợp tại gan tăng lên do insulin kích thích hoạt động của SREBP-1c, yếu tố điều chỉnh tổng hợp axit béo Kháng insulin cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa carbohydrate, kích thích tổng hợp triglycerid Ngoài ra, sự gia tăng tổng hợp axit béo ở ruột non do tăng chylomicron trong béo phì làm tăng vận chuyển axit béo tới gan, dẫn đến tăng tổng hợp triglycerid và tiết VLDL Do đó, lượng thức ăn tiêu thụ và chế độ ăn giàu chất béo góp phần làm tăng triglycerid và nồng độ chylomicron triglycerid trong gan.
Sự gia tăng nồng độ triglycerid ở bệnh nhân béo phì chủ yếu do tăng sản xuất triglycerid giàu lipoprotein, cụ thể là lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) Ở những bệnh nhân này, nồng độ Apo C-III cũng tăng lên, do insulin ức chế Apo C-III và kháng insulin dẫn đến sự gia tăng này Apo C-III được kích thích bởi hoạt động của lipoprotein lipase, làm giảm độ thanh thải của VLDL Ngoài ra, cholesterolester transfer protein (CETP) cũng ảnh hưởng đến nồng độ triglycerid, với việc tăng hoạt động của CETP liên quan đến sự giảm nồng độ HDL-C và gia tăng triglycerid ở bệnh nhân béo phì.
Triglycerid trong lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được hydroxyl hóa bởi lipase của gan và lipoprotein lipase, dẫn đến sự hình thành LDL và một phần HDL Ở bệnh nhân béo phì có mỡ ruột tăng, hoạt động của các lipase gan tăng, làm dễ dàng chuyển triglycerid từ LDL và HDL Sự giảm ái lực của Apo A–I với HDL dẫn đến mất liên kết của Apo A–I và giảm độ thanh thải của nó, kết quả là nồng độ Apo A–I và HDL–C giảm ở bệnh nhân béo phì.
Béo phì gây viêm thông qua việc sản sinh đại thực bào từ mô mỡ, dẫn đến rối loạn chuyển hóa lipid do các cytokine và adipokine Adiponectin và resistine là hai adipokine quan trọng trong việc điều hòa chuyển hóa lipid, nhưng nồng độ adiponectin giảm ở bệnh nhân béo phì, gây tăng triglycerid và giảm HDL-C do giảm hoạt động của lipoprotein lipase và tăng hoạt động của Apo C-III Đồng thời, nồng độ resistine tăng lên ở bệnh nhân béo phì và có mối liên hệ trực tiếp với nồng độ triglycerid thông qua việc kích thích tổng hợp Apo B, triglycerid và cholesterol.
Tóm lại, béo phì đều dẫn đến thực trạng đó là sự tăng nồng độ triglycerid, tăng LDL-C, giảm HDL-C, tăng nồng độ cholesterol máu
* Ảnh hưởng lên các cơ quan khác:
Ảnh hưởng béo phì lên hệ thần kinh trung ương
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng béo phì dẫn đến sự suy giảm khả năng vận động Cụ thể, trẻ em béo phì thường ít vận động hơn, di chuyển chậm hơn và có thời gian đứng nhiều hơn thời gian đi so với trẻ bình thường Forhan và Gill (2013) cũng xác nhận rằng người béo phì có tốc độ di chuyển chậm hơn, bước ngắn hơn, thời gian chân chạm đất nhiều hơn và thời gian không vận động nhiều hơn Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm, như của Lalanza và cộng sự (2014), cho thấy chuột cống béo phì di chuyển ít hơn so với chuột không béo phì, với kết quả tương tự được ghi nhận trong các nghiên cứu khác như của Harrington và Schroeder.
Gần đây, nghiên cứu đã chỉ ra rằng có mối liên hệ giữa sự gia tăng rối loạn cảm xúc lo âu và khả năng học tập, khám phá, trí nhớ bị suy giảm ở những người mắc bệnh béo phì Các tác giả Da Costa Estrela và cộng sự (2015) cùng với Lalanza và nhóm nghiên cứu đã nhấn mạnh tầm quan trọng của vấn đề này.
Nghiên cứu năm 2014 đã sử dụng các bài tập hành vi như môi trường mở và mê lộ hình chữ thập để đánh giá hành vi của chuột béo phì và bình thường, cho thấy động vật béo phì có biểu hiện rối loạn cảm xúc lo âu Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng chuột béo phì do chế độ ăn cao năng lượng gặp khó khăn trong việc học tập và ghi nhớ, điều này được thể hiện qua các bài tập hành vi trong môi trường mở, mê lộ hình chữ thập và bài tập bơi cưỡng bức.
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng có mối liên hệ giữa rối loạn vận động, rối loạn trí nhớ, cảm xúc lo âu và bệnh béo phì, với việc sử dụng thuốc điều trị rối loạn mỡ máu cải thiện những suy giảm này trên động vật thực nghiệm Cụ thể, phentermine và ma hoàng đã cải thiện khả năng vận động của chuột cống béo phì, trong khi lovastatin cho thấy tác dụng tích cực đối với khả năng học tập và trí nhớ Béo phì có thể dẫn đến thiếu hụt chức năng nhận thức và thay đổi cấu trúc não, làm tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấy béo phì liên quan đến chức năng nhận thức kém, với sự giảm thể tích não ở các vùng như trán trước và hải mã Chế độ ăn giàu chất béo và cholesterol có thể gây ảnh hưởng tiêu cực đến trí nhớ, do viêm tế bào thần kinh và tác động đến mô não Nghiên cứu cho thấy chuột tiếp xúc với chế độ ăn giàu cholesterol bị giảm trí nhớ ngắn hạn, và nồng độ cholesterol cao có thể ảnh hưởng đến chức năng hệ cholinergic, dẫn đến giảm nồng độ acetylcholin và tăng hoạt động acetylcholinesterase trong não.
Nghiên cứu gần đây cho thấy chế độ ăn giàu béo ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng học tập và trí nhớ của động vật gặm nhấm Cụ thể, chuột ăn chế độ giàu chất béo có biểu hiện giảm khả năng nhớ và nhận diện đồ vật trong các bài kiểm tra nhận thức, như bài tập mê lộ chữ T và chữ Y Một nghiên cứu của Denver và cộng sự (2018) cho thấy chuột tiêu thụ 42% chất béo trong 12 tuần đã giảm đáng kể khả năng nhớ, khẳng định mối liên hệ giữa chế độ ăn uống và các bệnh thoái hóa thần kinh.
Béo phì đã ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng vận động, khám phá, nhận thức, học tập và ghi nhớ, đồng thời làm gia tăng lo lắng ở cả con người và động vật thí nghiệm Những kết quả này là cơ sở quan trọng để chúng tôi phát triển các bài tập hành vi nhằm đánh giá khả năng vận động, học tập và ghi nhớ trên động vật thực nghiệm.
Các thuốc điều trị béo phì
Thuốc giảm cân được khuyến cáo cho bệnh nhân béo phì có chỉ số BMI ≥ 30 kg/m² hoặc ≥ 27 kg/m² kèm theo các yếu tố nguy cơ như tiểu đường, rối loạn lipid máu, và tăng huyết áp Theo hướng dẫn của Hội nội tiết, việc sử dụng thuốc nên được ngừng nếu không đạt được mức giảm cân ít nhất 5% trọng lượng cơ thể trong vòng 3 tháng điều trị.
Chiến lược cho hoạt động của các loại thuốc có thể dẫn tới giảm cân trong điều trị béo phì được trình bày ở Bảng 1.2 [63].
Bảng 1.2 Chiến lược cho các thuốc có thể dẫn tới giảm cân.
Giảm lượng thức ăn có thể đạt được bằng cách tăng cường tác dụng ức chế các tín hiệu gây cảm giác chán ăn hoặc các yếu tố làm giảm nhu cầu nạp thức ăn, đồng thời ngăn chặn các tín hiệu thèm ăn hoặc các yếu tố kích thích việc tiêu thụ thức ăn.
2 Ngăn cản hấp thu (đặc biệt chất béo) ở ruột.
3 Tăng sinh nhiệt bằng tách chuyển hóa năng lượng khỏi việc tạo sinh ATP, do vậy làm phát năng lượng thức ăn dạng nhiệt.
4. Điều hòa chuyển hóa hoặc dự trữ chất béo hoặc protein bằng điều hòa sự tổng hợp/phân giải mỡ hoặc biệt hóa/chết tế bào mỡ Tăng tiêu thụ mỡ hoặc protein có thể làm giảm thể trọng do ảnh hưởng tới nạp thức ăn hoặc tiêu hao năng lượng.
5. Điều hòa các trung khu điều khiển thể trọng (i) bằng thay đổi giá trị tham chiếu nội của trung khu hoặc (ii) bằng điều hòa các tín hiệu hướng tâm chủ yếu liên quan dự trữ mỡ được phân tích bởi các trung khu Giải pháp này có thể có lợi thế về thúc đẩy trung khu nội sinh điều hòa nhiều con đường về cân bằng năng lượng và làm giảm thiểu sự bù trừ.
*Nguồn: theo Bray and Tartaglia, 2000 [63].
Một số thuốc cụ thể và cơ chế được trình bày trong các mục tiếp theo.
1.1.5.1 Thuốc gây giảm lượng thức ăn nạp vào
Sibutramine là một beta-phenethylamine, có khả năng ức chế chọn lọc tái hấp thu noradrenalin, serotonin (5-HT) và dopamin Nghiên cứu trên động vật và con người cho thấy sibutramine giúp giảm lượng thức ăn tiêu thụ và có thể tăng sinh nhiệt Tác dụng của sibutramine trong việc giảm lượng thức ăn tương tự như khi sử dụng các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (như fluoxetine) và noradrenalin (như nisoxetine) Do đó, cơ chế chính của việc điều trị giảm lượng thức ăn ở người có thể là do ngăn chặn tái hấp thu cả serotonin và noradrenalin, với sự giảm liều liên quan đến trọng lượng cơ thể.
Trong các thử nghiệm lâm sàng với Sibutramine, bệnh nhân có thể giảm cân lên tới 9% dưới mức cơ bản và duy trì hiệu quả này trong 18 tháng với điều trị liên tục Đặc biệt, khi kết hợp với chế độ ăn kiêng, những người dùng Sibutramine tiếp tục giảm cân trong một năm, đạt mức giảm 15% dưới mức cơ bản, trong khi nhóm dùng giả dược lại tăng cân Tuy nhiên, thuốc cũng có một số tác dụng phụ liên quan đến đặc tính giao cảm, như khô miệng, mất ngủ, suy nhược, tăng huyết áp và nhịp tim, đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.
1.1.5.2 Thuốc ngăn chặn sự hấp thu các chất dinh dưỡng ở ruột
Orlistat là một chất ức chế lipase tụy, giúp giảm tiêu hóa triglycerid lên đến 30% trong chế độ ăn có 30% chất béo khi sử dụng liều 120 mg/ngày Các nghiên cứu cho thấy sau một năm sử dụng, người dùng Orlistat giảm cân khoảng 9–10%, trong khi nhóm dùng giả dược chỉ giảm 4–6% Mặc dù Orlistat có thể gây ra tác dụng phụ như tăng đại tiện do tăng mất chất béo qua phân, nhưng những tác dụng này thường giảm dần theo thời gian Ngoài ra, việc hấp thu các vitamin tan trong dầu như vitamin E và β-caroten cũng giảm, nhưng nồng độ vitamin trong huyết tương vẫn nằm trong giới hạn bình thường.
1.1.5.3 Thuốc tăng năng lượng tiêu hao
Ephedrine và caffeine có khả năng tăng sinh nhiệt, với ephedrine làm tăng tiêu thụ oxy khoảng 10% trong vài giờ, tùy thuộc vào liều lượng Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sự kết hợp này giúp giảm cân đáng kể so với giả dược, cũng như so với việc sử dụng riêng lẻ từng chất Tuy nhiên, người dùng có thể gặp phải tác dụng phụ như tăng nhịp tim và cảm giác đánh trống ngực Sự kết hợp giữa ephedrine và caffeine không chỉ giảm chỉ số khối nạc mà còn tăng cường quá trình oxy hóa axit béo.
Nghiên cứu cho thấy rằng 25 đến 40% giảm cân ở bệnh nhân sử dụng ephedrine và caffeine là do hiệu ứng sinh nhiệt, trong khi 60 - 75% còn lại là do giảm lượng thức ăn tiêu thụ Điều này chỉ ra rằng sự kết hợp giữa thuốc sinh nhiệt đã được thử nghiệm lâm sàng có hiệu quả hơn trong việc giảm lượng thức ăn so với việc chỉ kích thích tiêu hao năng lượng.
1.1.5.4 Thuốc điều chỉnh thu nạp thức ăn trung ương và ngoại vi
Các chiến lược phát triển thuốc mới nhằm các phân tử điều hòa thu nạp thức ăn ngoại vi và trung ương được trình bày trên Hình 1.2.
Hình 1.2 Sơ đồ các chiến lược cho các phân tử đích chống béo phì.
NPY: neuropeptide Y; AGRP: agouti-related protein; POMC: proopiomelanocortin; UCP: uncoupling protein; DGAT: diacylglycerol transferase.
*Nguồn: theo Bray và Tartaglia (2000) [63]
* Điều chỉnh trung ương lượng thức ăn tiêu thụ
Leptin là một peptid thần kinh quan trọng, đóng vai trò như tín hiệu thông tin về chất béo trong cơ thể, giúp điều chỉnh lượng thức ăn nạp vào, năng lượng tiêu hao và mức độ chất béo Nó tác động lên các neuron trong nhân cung (ARC), dẫn đến việc giảm tiết neuropeptide Y (NPY) - một chất kích thích sự thèm ăn, đồng thời giảm biểu hiện của agouti-related protein (AGRP) và tăng cường biểu hiện của proopiomenalocortin (POMC), tiền chất của alpha-melanocyte stimulating hormon (α-MSH), từ đó giảm tiêu thụ thức ăn Leptin cũng liên quan đến sản phẩm peptid phiên mã điều hòa như cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART).
Hệ thống thụ thể melanocortin đang được nghiên cứu như một mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị béo phì, đặc biệt là sau khi phát hiện sự thiếu hụt gen POMC và thụ thể MC4 ở những người mắc bệnh này Một chất đối vận tự nhiên, α-MSH, đã được chứng minh có khả năng giảm lượng thức ăn tiêu thụ Nghiên cứu cho thấy chuột thiếu hụt POMC, tiền chất của α-MSH, có xu hướng phát triển kiểu hình béo phì Do đó, các chất đối vận thụ thể MC4 có thể đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị béo phì hiệu quả.
Chất đối vận với thụ thể MCH có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc điều trị MCH, được sản xuất bởi các neuron ở nhân bụng giữa vùng dưới đồi, có vai trò quan trọng trong việc tăng cường lượng thức ăn mà cơ thể hấp thụ.
Hệ thống serotonin, thuộc con đường monoamine, đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chất lượng và lựa chọn thực phẩm Khi thụ thể serotonin ở nhân cạnh thất (PVN) được kích thích, sự hấp thu chất béo sẽ giảm, trong khi đó, hấp thu protein và carbohydrate ít bị ảnh hưởng Hiện tượng giảm hấp thu chất béo này diễn ra thông qua thụ thể 5-HT.
Thụ thể noradrenalin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh lượng thức ăn nạp vào cơ thể Kích thích thụ thể α1-noradrenalin có tác dụng giảm hấp thu thức ăn, trong khi phentolamine, chất đối vận α1, cũng ảnh hưởng đến quá trình này Ngược lại, kích thích thụ thể α2 dẫn đến tăng hấp thu thức ăn ở động vật thực nghiệm, và đa hình trong α2b-adrenoceptor liên quan đến việc giảm tỷ lệ chuyển hóa ở người Đặc biệt, thụ thể β2 tại não có tác dụng giảm hấp thu thức ăn.
Khi thụ thể dopamin được kích thích, lượng thức ăn hấp thu sẽ giảm, điều này liên quan đến cả thụ thể D1/D5 và thụ thể D2/D3/D4 Các thụ thể này cũng có vai trò quan trọng trong việc điều trị béo phì.
Gây mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Các mô hình gây béo phì bằng phẫu thuật hoặc hóa chất
Can thiệp phẫu thuật để điều trị béo phì trên động vật chủ yếu liên quan đến các cấu trúc thần kinh tại vùng dưới đồi Ngoài ra, phẫu thuật cũng được thực hiện ở các cơ quan khác như tử cung và mô mỡ.
1.2.1.1 Gây tổn thương những cấu trúc thần kinh liên quan vùng dưới đồi
Tổn thương những cấu trúc trong não nói chung, hay ở vùng dưới đồi nói riêng, thực hiện được bằng những kỹ thuật điện sinh lý hoặc dược học [102],
Trong nghiên cứu mô hình động vật béo phì, glutamat natri (MSG) thường được sử dụng để gây tổn thương mô não thông qua tiêm dưới da hoặc tiêm phúc mạc.
Một số hóa chất như thioglucose vàng và neuropeptide-Y-saporin (NPY-SAP) được sử dụng trong thực phẩm và đồ uống, mỗi loại có cơ chế gây tổn thương riêng biệt.
Các cấu trúc thường được tác động trong gây mô hình béo phì là các nhân bụng giữa, cạnh thất và nhân cung.
* Gây tổn thương nhân bụng giữa vùng dưới đồi
Một trong những mô hình sớm nhất gây béo phì ở động vật gặm nhấm là chuột cống, khi bị tổn thương vùng nhân bụng giữa (VMN) của vùng dưới đồi (HA), dẫn đến hiện tượng ăn nhiều (hyperphagia), tăng trọng lượng cơ thể và tích lũy mỡ Chuột cống bị tổn thương VMN cũng cho thấy sự gia tăng insulin và giảm glucagon, với cả mức nền và sự tiết insulin sau khi ăn đều cao hơn so với chuột bình thường Những thay đổi hormon này chủ yếu là do sự biến đổi trong trương lực thần kinh thực vật, nghiêng về hoạt động phó giao cảm.
Hình 1.3 Hình cắt ngang não chuột cống qua vị trí vùng dưới đồi với vùng bôi đậm tương ứng vị trí gây tổn thương vùng dưới đồi bên.
DM: dorsomedial nucleus, nhân lưng giữa; VM: ventromedial nucleus, nhân bụng giữa.
*Nguồn:theo Anand và Brobeck JR (1951) [102]
* Gây tổn thương nhân cạnh thất vùng dưới đồi
Tổn thương tới nhân cạnh thất (PVN) vùng dưới đồi dẫn đến tình trạng béo phì, chủ yếu do tăng cường ăn uống, trong khi tiêu hao năng lượng và hoạt động vận động không bị ảnh hưởng Điều này cho thấy cơ chế gây béo phì từ tổn thương nhân cạnh thất khác với tổn thương nhân bụng giữa Ở chuột cống, béo phì do tổn thương nhân cạnh thất còn gây ra kháng insulin và tăng insulin trong máu.
* Gây tổn thương nhân cung
Gây tổn thương do phẫu thuật chọn lọc nhân cung (ARC) hoặc sử dụng natri glutamat (MSG) ở chuột sơ sinh trong 10 ngày đầu sau sinh dẫn đến tổn thương chọn lọc các neuron nhân cung, ảnh hưởng đến nhân bụng giữa và nhân cạnh thất Chuột cống bị tổn thương bởi MSG có xu hướng ăn nhiều hơn, từ đó phát triển béo phì, kháng insulin và tăng insulin máu.
1.2.1.2 Phẫu thuật tác động lên cơ quan khác
* Phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng
Cắt buồng trứng ở nữ giới dẫn đến tăng cân và tăng cảm giác thèm ăn, được nghiên cứu thông qua mô hình chuột cống và chuột nhắt cái Mặc dù nguyên nhân của sự gia tăng ăn uống sau khi cắt buồng trứng vẫn chưa rõ ràng, nhưng có thể liên quan đến sự thiếu hụt estradiol, ảnh hưởng đến các hormone kiểm soát cảm giác thèm ăn như CCK, GLP-1 và glucagon Điều đáng lưu ý là quá trình cắt buồng trứng ngay lập tức chuyển đổi động vật cái từ chu kỳ bình thường sang không còn chu kỳ, trong khi quá trình mãn kinh diễn ra dần dần.
* Loại bỏ mô mỡ nâu
Mô mỡ nâu (BAT) là yếu tố quan trọng trong việc kiểm soát tiêu hao năng lượng, nhờ vào sự hiện diện của protein 1 không kết cặp (UCP-1) giúp thải năng lượng dưới dạng nhiệt Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt bị loại bỏ mô mỡ nâu có dấu hiệu béo phì rõ rệt và tiêu hao năng lượng giảm, dẫn đến nguy cơ cao mắc kháng insulin và tiểu đường loại 2.
Các mô hình biến đổi gen
Kể từ những năm 1990, mô hình biến đổi gen đã trở thành công cụ quan trọng trong nghiên cứu béo phì, với hơn 50 loại mô hình khác nhau trên động vật gặm nhấm Những mô hình này thường gây đột biến cho một hoặc nhiều gen liên quan đến béo phì, điển hình như chuột béo phì (ob/ob) và chuột tiểu đường (db/db) Một số mô hình cho thấy sự thiếu hụt hoặc thay đổi chức năng của một gen duy nhất trong toàn bộ cơ thể động vật, đóng góp vào hiểu biết về cơ chế gây béo phì.
1.2.2.1 Đột biến đơn gen trong con đường tín hiệu leptin
* Leptin và các thụ thể
Các động vật có khuyết thiếu trong con đường tín hiệu leptin ở vùng dưới đồi của não thường phát triển tình trạng béo phì bệnh lý Những mô hình này bao gồm động vật không sản sinh được leptin hoặc không nhạy cảm với leptin do các đột biến thụ thể leptin, dẫn đến tình trạng kháng leptin Các đột biến này có thể là tự phát, như ở chuột nhắt Lep ob /Lep ob và Lep db /Lep db, hoặc do công nghệ chỉnh sửa gen Chuột cống thiếu thụ thể leptin, chẳng hạn như chuột béo phì Zucker (fa/fa) và chuột cống Koletsky, mang các dạng đột biến của thụ thể leptin ngoại bào, góp phần vào hiện tượng béo phì và tiểu đường.
(Zucker Diabetic Fatty, ZDF) phái sinh từ một dòng chuột béo Zucker có biểu hiện thất điều sớm về chuyển hóa glucose Chuột cống béo Wistar
Kyoto (Wistar Kyoto fatty rat) là mô hình chuột cống được tạo sinh bởi lai chéo các chuột cống béo Zucker (fa/fa) với chuột cống Wistar-Kyoto (WKY)
* Các mô hình béo phì có thiếu khuyết các thụ thể leptin não xuôi dòng
Các động vật có các đột biến nằm ở xuôi dòng của các neuron cảm nhận leptin ở vùng dưới đồi được đề cập tiếp theo [20], [99], [111], [112], [113].
Chuột nhắt khuyết POMC: Các neuron bộc lộ proopiomelanocortin
POMC ở nhân cung vùng dưới đồi là mục tiêu chính của leptin, và chuột nhắt biến đổi gen thiếu POMC (POMC −/ −) có xu hướng ăn nhiều hơn và phát triển béo phì, đặc biệt khi được cho chế độ ăn giàu béo Tuy nhiên, tình trạng béo phì ở chuột nhắt POMC −/ − có thể giảm đáng kể khi điều trị bằng α-MSH hoặc các chất đồng vận thụ thể MC4, trong khi điều trị bằng leptin không mang lại hiệu quả.
Chuột nhắt khuyết POMC/AgRP cho thấy rằng Agouti related protein (AgRP) là một peptid thần kinh, cùng với neuropeptide Y (NPY), có mặt ở một nhóm neuron trong nhân cung, khác với nhóm neuron bộc lộ POMC AgRP đóng vai trò tăng cường cảm giác thèm ăn bằng cách ức chế thụ thể MC4 Gần đây, các nhà nghiên cứu đã tạo ra chuột nhắt khuyết cả hai POMC và AgRP, và kết quả cho thấy chúng có kiểu hình tương tự như chuột nhắt khuyết đồng hợp tử POMC −/−, đặc biệt là về mức độ ăn uống và phát triển béo phì.
Mô hình khuyết thụ thể MC4 cho thấy rằng việc bất hoạt đặc hiệu của thụ thể này do khuyết gen nhắm đích dẫn đến tình trạng ăn nhiều và béo phì bệnh lý Chuột nhắt MC4 −/− biểu hiện tăng insulin, tăng đường huyết và tăng leptin trong máu Ngoài ra, chuột cống khuyết MC4 cũng được ghi nhận có nhiều đặc điểm tương tự với chuột nhắt khuyết MC4, bao gồm tăng trọng lượng cơ thể, tăng nạp thức ăn, chiều dài cơ thể lớn hơn và giảm hoạt động tự phát, mặc dù vẫn tồn tại một số khác biệt.
Chuột nhắt khuyết thụ thể MC3 cho thấy sự bất hoạt nhắm đến một nhóm thụ thể MC khác, dẫn đến hiện tượng béo phì Mô hình này đặc trưng bởi sự gia tăng nhẹ trọng lượng cơ thể, nhưng lại có sự tích lũy mỡ rõ rệt và muộn Ngoài ra, các chuột nhắt này cũng biểu hiện mức leptin và insulin trong máu tăng lên tương đối.
Chuột nhắt khuyết thụ thể MC4/MC3: Khuyết cả hai thụ thể MC3 và
Chất đồng vận MTII làm giảm lượng thức ăn ở chuột khuyết thụ thể MC3 và MC4 so với chuột chứng nhóm lành, nhưng chuột khuyết cả hai thụ thể hoàn toàn không phản ứng với MTII, cho thấy MC4 có ảnh hưởng lớn hơn đến hành vi ăn uống.
Ngoài ra còn những mô hình đột biến chuột nhắt biểu hiện màu lông hung bất thường, bộc lộ nhiều AgRP, đột biến carboxypeptidase E (CPE)…
1.2.2.2 Đột biến đơn gen khác
* Chuột cống béo Otsuka Long Evans Tokushima (OLETF)
Chuột cống béo Otsuka Long Evans Tokushima (OLETF) được lai tạo tại viện nghiên cứu Tokushima của Dược Otsuka ở Nhật Bản và khuyết thụ thể CCK-1 Chúng được sử dụng trong nghiên cứu chức năng sinh lý của CCK, với kiểu hình béo phì mức vừa và ăn nhiều, dẫn đến bữa ăn lớn hơn Hệ quả của tình trạng béo phì là sự phát triển tiểu đường, với mức đường huyết tăng từ tháng tuổi 4-5 và triệu chứng tiểu nhiều, khát nhiều Do thiếu thụ thể CCK-1 ở tụy ngoại tiết, OLETF cũng có phản ứng kém với việc tiết tụy khi bị kích thích bởi CCK.
* Chuột nhắt chuyển gen bộc lộ nhiều CRF
Corticotrophin releasing factor (CRF) được sản xuất tại nhân cạnh thất vùng dưới đồi, có vai trò kích thích sự tiết hormon ACTH và corticosterone Nghiên cứu trên chuột nhắt chuyển gen CRF cho thấy chúng phát triển tình trạng béo phì, đi kèm với cơ yếu, da mỏng và rụng lông Do đó, chuột nhắt trở thành mô hình lý tưởng để nghiên cứu béo phì liên quan đến các bệnh lý như hội chứng Cushing, một tình trạng ưu năng vỏ thượng thận.
* Chuột nhắt chuyển gen GLUT4
GLUT4 (chất vận chuyển glucose subtype 4) là chất vận chuyển chính của glucose, được kích thích bởi insulin tại các mô mỡ, cơ vân và các mô khác Nghiên cứu trên chuột nhắt chuyển gen cho thấy sự biểu hiện cao của GLUT4 ở mô mỡ nâu và trắng, dẫn đến sự phát triển béo phì sớm Những chuột này có sự gia tăng đáng kể về số lượng tế bào mỡ, không phải kích thước Bên cạnh đó, chuột cống chuyển gen có nhiều enzym tân tạo đường, làm tăng cơ chất cho tổng hợp triglycerid, dẫn đến tăng triglycerid máu và béo phì, ngay cả khi chế độ ăn không nhiều chất béo.
* Chuột nhắt chuyển gen MCH
Vai trò sinh lý của hormon tập trung melanin (MCH) trong việc điều khiển ăn uống và thể trọng vẫn chưa được làm rõ Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy việc sử dụng MCH ở trung ương có thể làm tăng cảm giác thèm ăn ở chuột cống và chuột nhắt Các chuột nhắt chuyển gen bộc lộ nhiều MCH có dấu hiệu ăn nhiều và phát triển tình trạng béo phì muộn trong đời khi tiếp xúc với chế độ ăn giàu béo, dẫn đến tình trạng béo phì kèm theo tăng insulin máu và kháng insulin.
* Khuyết thụ thể beta-3 adrenergic
Các thụ thể β3 chủ yếu xuất hiện ở mô mỡ trắng và nâu Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt thiếu thụ thể β3 có mức độ béo phì trung bình, với hiện tượng này rõ rệt hơn ở con cái so với con đực Nguyên nhân chính dẫn đến béo phì ở chuột nhắt thiếu thụ thể β3 là do giảm hoạt động của hệ thống thần kinh giao cảm, mặc dù lượng thức ăn nạp vào tương đương với chuột khỏe mạnh Tổng tiêu hao năng lượng không thay đổi, nhưng sự hoạt hóa của mô mỡ nâu lại giảm.
* Khuyết thụ thể serotonin 5-HT-2c
Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều chức năng cơ thể, bao gồm cả cảm giác thèm ăn Nghiên cứu cho thấy, chuột thiếu thụ thể 5-HT2C có xu hướng ăn nhiều hơn, dẫn đến tăng cân và tích tụ mỡ đáng kể, mặc dù mức tiêu hao năng lượng vẫn ổn định Ngoài ra, sự thay đổi trong chuyển hóa glucose và độ nhạy insulin chỉ xuất hiện sau khi béo phì đã phát triển.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể neuropeptide-Y1
Neuropeptide Y (NPY) là một peptid thần kinh có vai trò kích thích cảm giác thèm ăn thông qua các thụ thể như NPY1R Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt thiếu thụ thể NPY1R có xu hướng phát triển béo phì, tình trạng này xảy ra mà không liên quan đến việc tăng lượng thức ăn và chủ yếu do giảm tiêu hao năng lượng Hiệu ứng này rõ rệt hơn ở động vật cái so với đực, và chuột nhắt trong nghiên cứu béo phì cho thấy không có sự gia tăng đáng kể về lượng thức ăn tiêu thụ.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể neuropeptide-Y2
Chuột nhắt khuyết thụ thể NPY2R, giống như chuột nhắt khuyết NPY1R, cũng bị béo phì nghịch thường với sự gia tăng nhẹ trong việc ăn uống Tuy nhiên, khi được cho chế độ ăn viên bình thường, chuột nhắt không cho thấy các bất thường về chuyển hóa glucose và chất béo.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể bombesin 3
Peptid giống bombesin gồm bombesin (BBS) ở động vật lưỡng cư,gastrin-releasing peptide (GRP) và các peptid khác gồm neuromedin B
Các mô hình động vật béo phì khác
Chuột đồng Syri và Siberi có sự khác biệt rõ rệt về thể trọng và mỡ cơ thể theo mùa, với sự thay đổi chủ yếu do thời gian chiếu sáng và thời gian ban ngày, dẫn đến sự thay đổi trong lượng melatonin được giải phóng Trong giai đoạn chiếu sáng ngắn, khả năng sinh sản của cả hai giống chuột đồng đều giảm; tuy nhiên, chuột đồng Syri lại tăng cân trong khi chuột đồng Siberi giảm cân.
Thiếu hoàn toàn mô mỡ (lipodystrophy) gây ra những thay đổi chuyển hóa tương tự như béo phì nặng, dẫn đến kháng insulin Các chuột biến đổi gen thiếu mô mỡ biểu hiện tăng ăn, gan nhiễm mỡ, tăng triglycerid máu, kháng insulin và tiểu đường týp 2 Do thiếu mô mỡ, các chuột này cũng thiếu leptin, nhưng điều trị bằng leptin có thể phục hồi một phần sự chuyển hóa bị rối loạn ở chúng.
1.2.3.3 Đột biến gen béo phì tubby
Chức năng của gen mập phì tubby (tub) vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn Đột biến đồng hợp tử của gen này dẫn đến tình trạng béo phì khởi phát muộn, tuy nhiên, chuột nhắt thường không mắc bệnh tiểu đường.
1.2.4 Các mô hình chuột béo phì bằng chế độ ăn cao năng Đây là mô hình gây béo phì đơn giản nhất và có thể là mô hình mà có những biểu hiện tương đồng nhất với những biểu hiện của béo phì trên người.
Có nhiều chế độ ăn có thể dẫn đến béo phì, trong đó một số tăng giá trị năng lượng thông qua việc bổ sung carbohydrate, trong khi những chế độ khác lại thêm chất béo Mức năng lượng trong các loại thực phẩm này dao động từ 3,7 Kcal/g đến 5,4 Kcal/g Tất cả những thực phẩm này đều rất ngon miệng và có khả năng gây béo phì.
1.2.4.1 Chuột cống béo phì bằng chế độ ăn giàu năng lượng
Khi tiếp xúc với chế độ ăn giàu năng lượng, nhiều chuột cống Sprague-Dawley phát triển béo phì, trong khi một số khác duy trì trọng lượng tương tự như nhóm chuột ăn chế độ nghèo năng lượng, được gọi là kháng chế độ ăn Các chuột cống DIO và DR đã được lai chọn lọc qua nhiều thế hệ, và một số dòng chuột cống DIO hiện nay trở nên béo phì mà không cần tiếp xúc với chế độ ăn giàu năng lượng, đặc biệt là ở con đực.
1.2.4.2 Béo phì do chế độ ăn kiểu quán nhiều món
Chuột cống có nguy cơ béo phì khi được cho ăn chế độ ăn đa dạng giống như chế độ ăn kiểu Âu của con người, được gọi là béo phì do chế độ ăn đa dạng (cafeteria diet induced obesity) Nguyên nhân chính dẫn đến béo phì là do việc tiêu thụ quá nhiều loại thực phẩm khác nhau, làm tăng kích thước bữa ăn trung bình và tần suất bữa ăn Điều này khác biệt với việc ăn nhiều thực phẩm mà không có sự lựa chọn, chủ yếu ảnh hưởng đến kích thước bữa ăn.
1.2.4.3 Béo phì do nuôi dưỡng thai kỳ và sau sinh
* Mẹ ăn nhiều và tiếp xúc với chế độ ăn giàu chất béo
Môi trường trong thai kỳ có ảnh hưởng lớn đến cân bằng năng lượng suốt đời Việc nuôi dưỡng động vật mang thai với chế độ ăn giàu chất béo dẫn đến con non có trọng lượng nặng hơn so với con của động vật ăn chế độ ít chất béo Hiệu ứng này đặc biệt mạnh ở những động vật béo phì do chế độ ăn giàu chất béo Tình trạng béo phì ở thế hệ con cái có thể kéo dài suốt đời.
* Béo phì do nuôi dưỡng giai đoạn sớm sau sinh
Do nguồn cung sữa hạn chế, việc điều chỉnh số lượng con non thành hai mức dinh dưỡng sớm là cần thiết Những con non được nuôi với số lượng ít sẽ được ăn nhiều hơn so với những con trong nhóm đông hơn Chế độ ăn nhiều dinh dưỡng sớm sau sinh giúp động vật trưởng thành có trọng lượng rõ rệt hơn, đồng thời tăng mỡ, kháng leptin sớm, tăng insulin máu và gây ra tình trạng không dung nạp glucose.
1.2.4.4 Béo phì do ăn chế độ giàu chất béo
Chế độ ăn giàu chất béo (HF) thường dẫn đến béo phì ở động vật, với các triệu chứng rối loạn chuyển hóa tương tự như ở người Một số dòng chuột cống dễ bị béo phì do chế độ ăn này, thể hiện qua giảm độ nhạy insulin và leptin Chế độ ăn giàu béo không chỉ ảnh hưởng đến chuột béo mà còn cả chuột gầy và chuột kháng DR Mật độ năng lượng cao trong chế độ ăn này khiến động vật tiêu thụ nhiều calo hơn, trong khi chế độ ăn giàu béo còn làm giảm tác động của insulin và leptin lên hệ thần kinh trung ương Điều này chủ yếu xảy ra do tác động sau thụ thể, ảnh hưởng trực tiếp đến các con đường tín hiệu nội bào trong neuron dưới đồi, dẫn đến sự thay đổi trong bộc lộ peptid thần kinh, như sự thiếu hụt tác dụng của insulin lên bộc lộ POMC Thành phần chất béo cũng đóng vai trò quan trọng, với chất béo no gây hại hơn so với chất béo không no.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng chế độ ăn giàu chất béo không chỉ gây béo phì ở người mà còn ở động vật, đặc biệt là chuột cống và chuột nhắt Các nghiên cứu đầu tiên của Deuel và cộng sự cho thấy chuột cống ăn chế độ nhiều chất béo tăng cân nhanh hơn so với nhóm ăn ít chất béo Các mô hình động vật với chế độ ăn nhiều lipid cho thấy mức độ chất béo trong khẩu phần ăn là yếu tố quan trọng gây ra sự mất cân bằng năng lượng và dẫn đến béo phì Cụ thể, chế độ ăn chứa hơn 30% chất béo thường dẫn đến phát triển béo phì Trong các nghiên cứu khác, chuột ăn chế độ giàu chất béo (39,7% chất béo, 17,4% carbohydrat, 42,9% protein) đã tăng trọng lượng cơ thể và nồng độ cholesterol so với nhóm ăn chuẩn Naderali và cộng sự đã phát hiện chuột cống Wistar ăn chế độ gồm 33% thức ăn cơ bản và 33% sữa đặc Nestlé trong 15 tuần đạt trọng lượng trung bình 680,2 gram, trong khi nhóm ăn bình thường chỉ đạt 570,2 gram Ngoài ra, chuột cống đực Wistar ăn chế độ 60% chất béo trong 8 tuần cũng cho thấy lượng mỡ trong cơ thể cao hơn so với nhóm ăn ít chất béo Seo và cộng sự cũng ghi nhận chuột ăn chế độ giàu chất béo (20% chất béo, 1% cholesterol) có sự tăng cân và lipid máu cao hơn đáng kể so với chuột ăn chế độ bình thường.
1.2.5 Các chỉ số đánh giá mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Trên mô hình động vật thực nghiệm, béo phì có thể liên quan và được lượng giá với các chỉ số sau:
Lượng thức ăn tiêu thụ: tiêu thụ lượng thức ăn và/hoặc lượng năng lượng nhiều dẫn tới tăng trọng lượng cơ thể và tích lũy chất béo ở bụng [99],
Việc tăng tích lũy chất béo trong bụng có thể làm tăng nồng độ leptin trong máu, dẫn đến tình trạng kháng leptin Hương vị và cấu trúc của thực phẩm ảnh hưởng lớn đến khả năng tiêu thụ Chế độ ăn giàu thực phẩm chế biến, chứa nhiều đường và chất béo, thường hấp dẫn hơn và dễ dẫn đến tăng cân so với chế độ ăn tinh khiết.
Các marker liên quan đến trọng lượng và tổ chức mỡ cho thấy sự khác biệt trọng lượng cơ thể giữa nhóm ăn chế độ gây béo và nhóm ăn chế độ thường là chỉ số quan trọng để đánh giá béo phì Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự khác biệt này có ý nghĩa trong việc xác định tình trạng béo phì Ngoài ra, ngay cả khi không có sự khác biệt rõ rệt về trọng lượng cơ thể, các chỉ số như tăng mô mỡ trắng và nồng độ leptin cũng được chú ý Chất béo tích tụ quanh các cơ quan trong ổ bụng có liên quan đến các yếu tố mạch, viêm và chuyển hóa, dẫn đến việc giải phóng cytokine, axit béo và triglycerid Nghiên cứu trên chuột cống Wistar cho thấy chế độ ăn giàu chất béo làm tăng lượng mỡ dự trữ, đặc biệt là ở các tổ chức mỡ quanh tạng.
Chế độ ăn giàu chất béo có thể làm giảm khối lượng mô mỡ nâu bằng cách ức chế tổng hợp axit béo, tăng cường oxy hóa và gây chết tế bào Điều này dẫn đến việc tăng lượng mô mỡ trắng và giảm mô mỡ nâu Ở người, khối lượng mô mỡ nâu có mối quan hệ nghịch với chỉ số khối cơ thể và các chỉ số béo phì, với việc giảm khối lượng mô mỡ nâu chỉ ra sự giảm tiêu hao năng lượng Do đó, khối lượng mô mỡ nâu cũng đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán béo phì.
Chỉ số đường máu và insulin là những yếu tố quan trọng trong việc đánh giá mô hình béo phì, với sự thay đổi nồng độ glucose và insulin máu khác nhau ở mỗi mô hình Ví dụ, trong mô hình béo phì do chế độ ăn giàu béo, nồng độ glucose máu không thay đổi nhưng có hiện tượng kháng insulin Ngược lại, ở các mô hình biến đổi gen liên quan đến leptin và thụ thể leptin, như chuột nhắt béo phì Lep Ob/Ob, sự thay đổi nồng độ glucose và insulin có những đặc điểm riêng biệt.
Các chỉ số đánh giá mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Trên mô hình động vật thực nghiệm, béo phì có thể liên quan và được lượng giá với các chỉ số sau:
Lượng thức ăn tiêu thụ: tiêu thụ lượng thức ăn và/hoặc lượng năng lượng nhiều dẫn tới tăng trọng lượng cơ thể và tích lũy chất béo ở bụng [99],
Việc tích lũy chất béo trong bụng có thể làm tăng nồng độ leptin trong máu, dẫn đến kháng leptin Hương vị và cấu trúc của thực phẩm ảnh hưởng lớn đến khả năng tiêu thụ thức ăn Chế độ ăn giàu thực phẩm chế biến, chứa nhiều đường và chất béo, thường hấp dẫn hơn và có thể dẫn đến tăng cân nhiều hơn so với chế độ ăn tinh khiết.
Các marker liên quan đến trọng lượng và tổ chức mỡ cho thấy sự khác biệt về trọng lượng cơ thể giữa nhóm ăn chế độ gây béo và nhóm ăn chế độ thường là chỉ số chính để đánh giá béo phì Nghiên cứu chỉ ra rằng sự khác biệt này có ý nghĩa quan trọng, song cũng cần xem xét các chỉ số khác như sự gia tăng mô mỡ trắng và nồng độ leptin ở động vật ăn chế độ giàu chất béo Chất béo tích tụ xung quanh các cơ quan trong ổ bụng liên quan đến nhiều yếu tố như viêm, chuyển hóa và giải phóng cytokine, axit béo và triglycerid Các nghiên cứu trên chuột cống Wistar cho thấy chế độ ăn giàu chất béo dẫn đến tăng chất béo dự trữ, đặc biệt là ở các tổ chức mỡ quanh tạng.
Chế độ ăn giàu chất béo có thể làm giảm lượng mô mỡ nâu bằng cách ức chế sinh tổng hợp axit béo, tăng cường oxy hóa và gây chết tế bào Hệ quả là, chế độ ăn này có thể dẫn đến tăng lượng mô mỡ trắng và giảm mô mỡ nâu Nghiên cứu cho thấy khối lượng mô mỡ nâu có mối quan hệ nghịch với chỉ số khối cơ thể và các chỉ số béo phì, và sự giảm khối lượng mô mỡ nâu thường chỉ ra lượng tiêu hao năng lượng giảm Do đó, khối lượng mô mỡ nâu cũng đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán béo phì.
Chỉ số đường máu và insulin là những yếu tố quan trọng trong việc đánh giá mô hình béo phì, với sự thay đổi nồng độ glucose và insulin khác nhau ở mỗi mô hình Ví dụ, trong mô hình béo phì do chế độ ăn giàu béo, nồng độ glucose máu thường không thay đổi, nhưng có sự kháng insulin Ngược lại, ở các mô hình biến đổi gen liên quan đến leptin và thụ thể leptin, như chuột nhắt béo phì Lep Ob/Ob, sự thay đổi nồng độ glucose và insulin có thể khác biệt.
Mô hình Lep db/db cho thấy sự thay đổi nồng độ glucose máu và kháng insulin, liên quan đến rối loạn chuyển hóa insulin do tích trữ năng lượng dư thừa từ chế độ ăn gây béo phì Điều này dẫn đến kháng insulin và phát triển đái tháo đường typ 2 Chế độ ăn gây béo phì không chỉ làm tích tụ chất béo ở tụy, gây tổn thương tế bào beta và giảm sản xuất insulin, mà còn có thể tích trữ chất béo ở gan, góp phần vào kháng insulin và tăng nồng độ glucose trong máu.
Chỉ số lipid máu, đặc biệt là nồng độ triglycerid, đóng vai trò quan trọng trong việc phản ánh tình trạng chuyển hóa lipid của cơ thể Nồng độ triglycerid cao có thể chỉ ra rối loạn chuyển hóa lipid, trong khi nồng độ cholesterol máu cũng là một chỉ số cần thiết để đánh giá tình trạng béo phì.
Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng nồng độ triglycerid và cholesterol trong huyết tương tăng cao có ý nghĩa ở nhóm ăn chế độ giàu chất béo so với nhóm chứng, cho thấy sự thay đổi này có liên quan mật thiết đến chế độ ăn Điều này dẫn đến sự thay đổi nồng độ lipid trong máu.
Chuyển hóa của gan được đánh giá qua lượng triglycerid trong gan, và tình trạng này thường bị giảm do béo phì Hiện tượng gan nhiễm mỡ xảy ra khi có sự tích trữ chất béo tại gan, nguyên nhân chủ yếu là do nồng độ triglycerid trong máu tăng cao.
Sự gia tăng khối lượng dự trữ chất béo dẫn đến oxy hóa gan, gây ra gan nhiễm mỡ và làm tăng nồng độ enzym alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) Hai enzym này có thể phản ánh sự tăng trọng lượng của gan và tình trạng gan nhiễm mỡ Để đánh giá béo phì, các chỉ số quan trọng bao gồm tăng trọng lượng cơ thể hoặc chất béo (toàn bộ, dưới da, nội tạng), giảm tiêu hao năng lượng, các chỉ số viêm, nồng độ hormon, đường máu, chỉ số lipid (triglycerid, cholesterol, HDL–C và LDL–C) và tình trạng gan Do chưa có sự thống nhất về các chỉ số này ở động vật, các nghiên cứu thường tiến hành so sánh giữa nhóm gây béo phì và nhóm không gây béo phì.
Các phương pháp đánh giá hành vi trên động vật thực nghiệm
Béo phì ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng vận động, khám phá, học tập, nhận thức và ghi nhớ, cũng như làm tăng sự lo âu ở cả người và động vật thí nghiệm Do đó, chúng tôi đã thiết lập các bài tập hành vi nhằm đánh giá khả năng vận động, học tập và ghi nhớ trên động vật thí nghiệm, sẽ được trình bày trong phần tiếp theo.
1.2.6.1 Bài tập mê lộ nước Được Richard G Morris phát triển năm 1981, để đánh giá về học tập và trí nhớ trên chuột, dựa vào bản năng sinh tồn của động vật khi cho vào nước chúng phải bơi để sống sót Động vật được cho vào một hồ bơi, có đặt một bến đỗ ngập dưới nước, nước trong hồ được làm đục để động vật không nhìn thấy và cũng không thể dựa vào mùi để tìm thấy bến đỗ mà phải dựa vào các dấu mốc trong môi trường để định hướng Khi động vật quen với bài tập,chúng tìm thấy bến đỗ nhanh hơn Các chỉ số trong bài tập gồm: quãng đường, tốc độ vận động và thời gian động vật bơi tìm bến đỗ Có nhiều phiên bản mê lộ nước đã được áp dụng, nhưng đều cho thấy không ảnh hưởng đến kết quả của bài tập [131], [132], [133], [134].
1.2.6.2 Bài tập nhận thức đồ vật
Bài tập nhận thức đồ vật dựa trên tính tò mò của động vật đã được sử dụng để đánh giá khả năng học tập và trí nhớ của chúng Trong thí nghiệm, động vật được đặt vào một buồng có hai đồ vật giống nhau, và các chỉ số thu thập bao gồm thời gian và tần suất khám phá của chúng đối với hai đồ vật này Khi một đồ vật mới được thay thế, thời gian và tần suất khám phá đồ vật mới thường cao hơn, cho thấy sự quan tâm và khả năng nhận thức của động vật.
1.2.6.3 Bài tập vận động trong môi trường mở
Bài tập trong môi trường mở được sử dụng để đánh giá hoạt động vận động tự phát và khả năng khám phá của động vật, dựa trên tập tính và vận động của chúng Môi trường mở có nhiều hình dạng và kích thước khác nhau như hình tròn, vuông và chữ nhật Trong thí nghiệm, động vật được đặt ở trung tâm và tự do di chuyển để khám phá Các chỉ số được ghi nhận bao gồm quãng đường di chuyển, tốc độ, thời gian hoạt động và tần suất ra vào các khu vực trong môi trường mở.
![Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của chitin và chitosan. *Nguồn: Kumari và Kishor (2020) [141]. - Nghiên cứu tác dụng lên hành vi và chuyển hóa lipid máu của nano alginatechitosanlovastatin trên chuột cống gây mô hình béo phì](https://media.store123doc.com/figures/002/867/hinh-cau-truc-chitin-chitosan-nguon-kumari-kishor-2867224.png)
