Tổng quan về béo phì
Nguyên nhân và hậu quả của béo phì
Cân bằng năng lượng và mức độ vận động là yếu tố chính ảnh hưởng đến tình trạng thể trọng của cơ thể Khi tiêu thụ năng lượng, đặc biệt là chất béo và đường, vượt quá mức tiêu hao qua hoạt động thể chất, năng lượng dư thừa sẽ được tích trữ dưới dạng mỡ, dẫn đến béo phì Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là do ăn uống quá mức và thiếu vận động Bên cạnh đó, trọng lượng cơ thể còn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác như gen, chuyển hóa, môi trường, hành vi và văn hóa.
* Cân bằng năng lượng dương
Khi một người tiêu thụ ít calo hơn năng lượng cơ thể cần để duy trì hoạt động, họ sẽ trải qua tình trạng cân bằng năng lượng âm và giảm cân Ngược lại, nếu lượng calo tiêu thụ vượt quá năng lượng tiêu hao, người đó sẽ rơi vào trạng thái cân bằng năng lượng dương, dẫn đến tăng cân.
* Chế độ ăn không hợp lý
Béo phì là một quá trình phát triển dần dần, thường do chế độ ăn uống không hợp lý Việc tiêu thụ nhiều thực phẩm chế biến sẵn, đặc biệt là những món ăn chứa nhiều chất béo và đường như đồ ăn nhanh, thực phẩm chiên, bánh kẹo và đồ uống có đường, có thể kích thích sự giải phóng insulin, dẫn đến tăng trưởng mô mỡ và gây tăng cân Thêm vào đó, việc ăn khẩu phần lớn hơn nhu cầu cá nhân, đôi khi do ảnh hưởng từ bạn bè hoặc người thân, cũng góp phần khuyến khích thói quen ăn uống không lành mạnh.
Nghiện ăn và chứng ăn vô độ: là một trong những rối loạn ăn uống thường gặp nhất ở người trưởng thành Rối loạn này thường dẫn tới béo phì
Tần suất ăn có mối liên hệ quan trọng với cân nặng, với nghiên cứu cho thấy những người thừa cân hoặc béo phì thường ăn ít bữa hơn so với những người có cân nặng bình thường Những người ăn 4 hoặc 5 bữa nhỏ mỗi ngày thường có nồng độ cholesterol và đường máu ổn định hoặc thấp hơn so với những người chỉ ăn 2 hoặc 3 bữa hàng ngày.
Thói quen ăn uống không lành mạnh thường được hình thành trong gia đình, khi trẻ em học hỏi từ cha mẹ ngay từ khi còn nhỏ và duy trì cho đến khi trưởng thành.
Thiếu vận động thể chất là một yếu tố quan trọng gây ra béo phì Nhiều người làm việc cả ngày tại bàn và di chuyển bằng ô tô thay vì đi bộ hoặc đạp xe Thay vì tập luyện thể dục thể thao, họ thường dành thời gian xem tivi, lướt internet hoặc chơi trò chơi điện tử Khi không đủ vận động, năng lượng từ thực phẩm không được sử dụng hết và tích tụ dưới dạng mỡ Do đó, các hoạt động như đi bộ và đạp xe hàng tuần là cần thiết để tiêu hao năng lượng, giúp điều chỉnh thể trọng, đặc biệt trong trường hợp béo phì.
Người có bố mẹ bị béo phì có nguy cơ cao phát triển béo phì do yếu tố di truyền ảnh hưởng đến hormone điều chỉnh chất béo Một gen liên quan đến béo phì là sự thiếu hụt leptin, hormone này giúp kiểm soát cân nặng bằng cách gửi tín hiệu đến não để giảm cảm giác thèm ăn khi lượng chất béo dự trữ cao Khi cơ thể không sản xuất đủ leptin hoặc không thể gửi tín hiệu hiệu quả (kháng leptin), khả năng kiểm soát cân nặng bị mất, dẫn đến béo phì Ngoài ra, một số hội chứng di truyền hiếm gặp như hội chứng Prader-Willi cũng gây ra tình trạng thèm ăn và ăn nhiều.
Nhiều người thường biện minh cho việc không giảm cân bằng lý do gia đình hoặc di truyền Tuy nhiên, thực tế cho thấy không có lý do nào chính đáng để không thực hiện việc giảm cân Mặc dù một số đặc điểm như mức thèm ăn cao có thể được di truyền từ cha mẹ và gây khó khăn cho quá trình giảm cân, nhưng điều đó không có nghĩa là việc giảm cân là không thể.
* Những yếu tố liên quan y học
Một số loại thuốc có thể gây tác dụng phụ là tăng cân khi sử dụng lâu dài, bao gồm thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh như valproate, thuốc điều trị tiểu đường và corticoid.
Một số bệnh lý: kháng insulin, kháng leptin, hội chứng Cushing, hội chứng Prader – Willi… có thể dẫn đến béo phì.
Hình 1.1 Cân bằng năng lượng và bệnh nguyên của béo phì.
*Nguồn: theo Gurevich-Panigrahi et al (2009) [15]
Cân bằng năng lượng được xác định bởi sự tương quan giữa lượng thức ăn nạp vào, năng lượng tiêu hao và dự trữ năng lượng Béo phì là một bệnh phức tạp do sự kết hợp của yếu tố di truyền và môi trường Việc giảm hoạt động thể chất, tốc độ chuyển hóa và sinh nhiệt dẫn đến việc giảm tiêu thụ năng lượng, từ đó làm tăng dự trữ năng lượng và gây ra béo phì Sự sẵn có của thực phẩm, tổn thương vùng dưới đồi và các loại thuốc kích thích ăn uống cũng là những yếu tố ảnh hưởng Nhiều yếu tố di truyền liên quan đến đột biến thụ thể leptin, thụ thể β-3 adrenalin và sự bộc lộ quá mức neuropeptide Y (NPY) cũng góp phần vào sự phát sinh béo phì.
1.1.3.2 Hậu quả của béo phì Ảnh hưởng của béo phì đến hầu như toàn bộ hệ thống các cơ quan như hệ thống thần kinh trung ương, hệ tuần hoàn, rối loạn chuyển hóa (rối loạn chuyển hóa lipid, đái tháo đường typ 2…) hô hấp, tiêu hóa, thận, cơ xương khớp và ung thư…
* Ảnh hưởng lên rối loạn chuyển hóa lipid:
Rối loạn chuyển hóa lipid rất phổ biến ở bệnh nhân béo phì, với khoảng 60–70% bệnh nhân béo phì và 50–60% người thừa cân bị ảnh hưởng Chế độ ăn giàu chất béo và cholesterol, cùng với các yếu tố nguy cơ như hút thuốc và ít vận động, làm tăng chỉ số lipid trong huyết tương Nghiên cứu trên động vật cho thấy chế độ ăn nhiều chất béo gây ra rối loạn lipid, với nồng độ lipid trong huyết tương cao là nguy cơ lớn dẫn đến bệnh lý mạch vành Các rối loạn lipid thường gặp ở béo phì bao gồm tăng triglycerid (TG), cholesterol (C), lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL–C) và tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL–C) Sự gia tăng apolipoprotein B trong huyết tương chủ yếu do gan tăng tổng hợp lipoprotein, trong khi nồng độ triglycerid cao là kết quả của việc tăng tổng hợp VLDL và giảm thanh thải triglycerid Giảm HDL–C liên quan đến sự gia tăng triglycerid, và tăng LDL–C cũng do sự gia tăng VLDL, cho thấy ảnh hưởng của béo phì lên chuyển hóa lipid phụ thuộc vào vị trí của mô mỡ.
Sự tăng mô mỡ ở nội tạng và dưới da liên quan tăng nồng độ triglycerid và giảm HDL–C và đề kháng insulin [45], [46].
Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân béo phì có nhiều nguyên nhân, chủ yếu do tổng hợp axit béo tự do từ mô mỡ, kháng insulin và các yếu tố viêm do đại thực bào Tăng chỉ số khối tổ chức mỡ, đặc biệt từ cơ quan nội tạng, dẫn đến gia tăng tổng hợp axit béo tại gan Nghiên cứu cho thấy, lượng axit béo tổng hợp ở gan tăng liên quan đến mức insulin cao ở bệnh nhân kháng insulin, do insulin kích thích SREBP-1c, yếu tố điều hòa tổng hợp axit béo Kháng insulin tại gan cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa carbohydrate, làm tăng tổng hợp triglycerid Đồng thời, sự gia tăng axit béo tại ruột non do tăng chylomicron trong béo phì thúc đẩy vận chuyển axit béo tới gan, từ đó làm tăng tổng hợp triglycerid và tiết VLDL Cuối cùng, việc tăng lượng thức ăn và chế độ ăn giàu chất béo làm tăng nồng độ chylomicron triglycerid và axit béo đến gan.
Sự tăng nồng độ triglycerid ở bệnh nhân béo phì chủ yếu do tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và nồng độ Apo C-III Apo C-III, bị ức chế bởi insulin, gia tăng trong tình trạng kháng insulin ở những người béo phì Hoạt động của lipoprotein lipase kích thích Apo C-III, dẫn đến giảm độ thanh thải của VLDL Ngoài ra, cholesterolester transfer protein (CETP) cũng ảnh hưởng đến nồng độ triglycerid, với sự gia tăng hoạt động của CETP liên quan đến sự giảm nồng độ HDL-C và tăng nồng độ triglycerid ở bệnh nhân béo phì.
Triglycerid trong lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được hydroxyl hóa bởi lipase của gan và lipoprotein lipase, dẫn đến sự hình thành LDL và một phần HDL Ở bệnh nhân béo phì với mức mỡ ruột tăng, hoạt động của các lipase gan gia tăng, tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển triglycerid từ LDL và HDL Sự giảm ái lực của Apo A–I với HDL làm mất liên kết Apo A–I, dẫn đến giảm độ thanh thải của Apo A–I Kết quả là nồng độ Apo A–I và HDL–C ở bệnh nhân béo phì giảm đáng kể.
Ảnh hưởng béo phì lên hệ thần kinh trung ương
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng béo phì dẫn đến sự suy giảm khả năng vận động, đặc biệt ở trẻ em Trẻ béo phì thường di chuyển chậm hơn, với bước đi ngắn hơn và thời gian đứng nhiều hơn so với trẻ bình thường Forhan và Gill (2013) cũng xác nhận rằng người béo phì có tốc độ di chuyển chậm hơn, thời gian chân chạm đất lâu hơn và thời gian không vận động nhiều hơn Ngoài ra, các nghiên cứu trên động vật như của Lalanza và cộng sự (2014) cho thấy chuột cống béo phì di chuyển ít hơn so với chuột không béo phì, với kết quả tương tự được ghi nhận trong các nghiên cứu khác như của Harrington và Schroeder.
Gần đây, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có mối liên hệ giữa rối loạn cảm xúc lo âu gia tăng và sự suy giảm khả năng học tập, khám phá cũng như trí nhớ ở bệnh nhân béo phì Các tác giả như Da Costa Estrela và cộng sự (2015) đã góp phần làm rõ vấn đề này.
Nghiên cứu năm 2014 đã sử dụng các bài tập hành vi như môi trường mở và mê lộ hình chữ thập để đánh giá hành vi của chuột béo phì và chuột bình thường Kết quả cho thấy, động vật béo phì có biểu hiện rối loạn cảm xúc lo âu trong các bài tập này Thêm vào đó, một số nghiên cứu khác chỉ ra rằng chuột béo phì do chế độ ăn cao năng lượng gặp khó khăn trong việc học tập và trí nhớ, điều này được thể hiện qua các bài tập hành vi trong môi trường mở, mê lộ hình chữ thập và bài tập bơi cưỡng bức.
Bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa rối loạn vận động, rối loạn trí nhớ và cảm xúc lo âu với bệnh béo phì được củng cố qua các nghiên cứu trên động vật thực nghiệm Các thuốc điều trị rối loạn mỡ máu như phentermine và ma hoàng đã cải thiện sự suy giảm vận động ở chuột béo phì Nghiên cứu của Huo và cộng sự chỉ ra rằng Lovastatin cải thiện khả năng học tập và trí nhớ Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng béo phì có liên quan đến thiếu hụt chức năng nhận thức, làm thay đổi cấu trúc não và tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer Các vùng não như vùng trán trước, hải mã và đồi thị thường bị giảm thể tích ở bệnh nhân béo phì Chế độ ăn giàu chất béo và cholesterol có thể dẫn đến giảm trí nhớ, ảnh hưởng đến toàn bộ hệ thống cơ quan, trong đó có tổ chức não Nghiên cứu cho thấy chế độ ăn này làm giảm trí nhớ ngắn hạn và ảnh hưởng đến hệ thống cholinergic, làm giảm nồng độ acetylcholin và tăng hoạt động acetylcholinesterase, dẫn đến suy giảm khả năng học tập và trí nhớ không gian.
Nghiên cứu trên động vật gặm nhấm cho thấy chế độ ăn giàu béo có ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng học tập và trí nhớ Các thí nghiệm cho thấy chuột ăn chế độ giàu béo gặp khó khăn trong các bài tập mê lộ chữ T và chữ Y Đặc biệt, nghiên cứu của Denver và cộng sự (2018) chỉ ra rằng chuột tiêu thụ 42% chất béo trong 12 tuần có sự suy giảm đáng kể về trí nhớ nhận thức đồ vật trong các bài kiểm tra liên quan.
Béo phì đã ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng vận động, khám phá, nhận thức, học tập và ghi nhớ, đồng thời gia tăng sự lo lắng ở cả con người và động vật thực nghiệm Những phát hiện này là cơ sở quan trọng để thiết kế các bài tập hành vi nhằm đánh giá khả năng vận động, học tập và ghi nhớ trên động vật thực nghiệm.
Các thuốc điều trị béo phì
Thuốc giảm cân được khuyến cáo cho bệnh nhân béo phì có chỉ số BMI ≥ 30 kg/m² hoặc ≥ 27 kg/m² kèm theo các yếu tố nguy cơ như tiểu đường, rối loạn lipid máu, và tăng huyết áp Theo hướng dẫn của Hội nội tiết, việc sử dụng thuốc điều trị nên được ngừng nếu bệnh nhân không giảm ít nhất 5% trọng lượng cơ thể trong vòng 3 tháng điều trị.
Chiến lược cho hoạt động của các loại thuốc có thể dẫn tới giảm cân trong điều trị béo phì được trình bày ở Bảng 1.2 [63].
Bảng 1.2 Chiến lược cho các thuốc có thể dẫn tới giảm cân.
Giảm lượng thức ăn có thể đạt được bằng cách tăng cường tác dụng ức chế các tín hiệu gây chán ăn hoặc các yếu tố ngăn cản việc nạp thức ăn, đồng thời ngăn chặn các tín hiệu thèm ăn hoặc các yếu tố kích thích việc nạp thức ăn.
2 Ngăn cản hấp thu (đặc biệt chất béo) ở ruột.
3 Tăng sinh nhiệt bằng tách chuyển hóa năng lượng khỏi việc tạo sinh ATP, do vậy làm phát năng lượng thức ăn dạng nhiệt.
4. Điều hòa chuyển hóa hoặc dự trữ chất béo hoặc protein bằng điều hòa sự tổng hợp/phân giải mỡ hoặc biệt hóa/chết tế bào mỡ Tăng tiêu thụ mỡ hoặc protein có thể làm giảm thể trọng do ảnh hưởng tới nạp thức ăn hoặc tiêu hao năng lượng.
5. Điều hòa các trung khu điều khiển thể trọng (i) bằng thay đổi giá trị tham chiếu nội của trung khu hoặc (ii) bằng điều hòa các tín hiệu hướng tâm chủ yếu liên quan dự trữ mỡ được phân tích bởi các trung khu Giải pháp này có thể có lợi thế về thúc đẩy trung khu nội sinh điều hòa nhiều con đường về cân bằng năng lượng và làm giảm thiểu sự bù trừ.
*Nguồn: theo Bray and Tartaglia, 2000 [63].
Một số thuốc cụ thể và cơ chế được trình bày trong các mục tiếp theo.
1.1.5.1 Thuốc gây giảm lượng thức ăn nạp vào
Sibutramine là một beta-phenethylamine có khả năng ức chế chọn lọc tái hấp thu noradrenalin, serotonin (5-HT) và dopamin Nghiên cứu cho thấy sibutramine giúp giảm lượng thức ăn tiêu thụ và có thể tăng cường sinh nhiệt Tác dụng giảm lượng thức ăn của sibutramine tương tự như khi sử dụng các thuốc chặn tái hấp thu serotonin như fluoxetine và noradrenalin như nisoxetine Do đó, hiệu quả chính của sibutramine trong việc giảm lượng thức ăn ở người có thể là do ngăn chặn tái hấp thu cả serotonin và noradrenalin, cùng với sự giảm liều liên quan đến trọng lượng cơ thể.
Trong các thử nghiệm lâm sàng với Sibutramine, bệnh nhân có thể giảm cân lên tới 9% so với mức cơ bản, và hiệu quả này có thể kéo dài đến 18 tháng với điều trị liên tục Khi kết hợp với chế độ ăn kiêng, những bệnh nhân được điều trị bằng Sibutramine tiếp tục giảm cân trong một năm, đạt 15% dưới mức cơ bản, trong khi nhóm dùng giả dược có xu hướng tăng cân trở lại Tuy nhiên, thuốc cũng gây ra một số tác dụng phụ, chủ yếu liên quan đến đặc tính giao cảm như khô miệng, mất ngủ, và tăng huyết áp, do đó cần theo dõi sức khỏe bệnh nhân một cách chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.
1.1.5.2 Thuốc ngăn chặn sự hấp thu các chất dinh dưỡng ở ruột
Orlistat là một chất ức chế lipase tụy, giúp giảm tiêu hóa triglycerid trong chế độ ăn Nghiên cứu cho thấy Orlistat có thể ngăn tiêu hóa tới 30% chất béo trong chế độ ăn chứa 30% chất béo với liều 120 mg/ngày Hai thử nghiệm lâm sàng kéo dài hai năm cho thấy sau một năm sử dụng, người dùng giảm cân khoảng 9–10%, so với 4–6% ở nhóm giả dược Orlistat làm tăng mất chất béo qua phân và có thể gây ra tác dụng phụ tiêu hóa như tăng tần suất đại tiện, nhưng các tác dụng phụ này thường giảm theo thời gian Mặc dù Orlistat giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu như vitamin E và β-caroten, nồng độ vitamin trong huyết tương vẫn nằm trong giới hạn bình thường.
1.1.5.3 Thuốc tăng năng lượng tiêu hao
Ephedrine và caffeine có khả năng tăng sinh nhiệt, với ephedrine làm tăng tiêu thụ oxy khoảng 10% trong vài giờ, tùy thuộc vào liều lượng Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy sự kết hợp của ephedrine và caffeine giúp giảm cân đáng kể so với giả dược, cũng như so với việc sử dụng từng chất riêng lẻ Tuy nhiên, người dùng có thể gặp một số tác dụng phụ như tăng nhịp tim và cảm giác đánh trống ngực Sự kết hợp này không chỉ giảm chỉ số khối nạc mà còn tăng cường quá trình oxy hóa axit béo.
Nghiên cứu cho thấy rằng 25 đến 40% giảm cân ở bệnh nhân sử dụng ephedrine và caffeine là do tác dụng sinh nhiệt, trong khi 60 - 75% còn lại là nhờ vào việc giảm lượng thức ăn tiêu thụ Vì vậy, sự kết hợp giữa thuốc sinh nhiệt đã được kiểm nghiệm lâm sàng có hiệu quả hơn trong việc giảm lượng thức ăn so với việc chỉ kích thích tiêu hao năng lượng.
1.1.5.4 Thuốc điều chỉnh thu nạp thức ăn trung ương và ngoại vi
Các chiến lược phát triển thuốc mới nhằm các phân tử điều hòa thu nạp thức ăn ngoại vi và trung ương được trình bày trên Hình 1.2.
Hình 1.2 Sơ đồ các chiến lược cho các phân tử đích chống béo phì.
NPY: neuropeptide Y; AGRP: agouti-related protein; POMC: proopiomelanocortin; UCP: uncoupling protein; DGAT: diacylglycerol transferase.
*Nguồn: theo Bray và Tartaglia (2000) [63]
* Điều chỉnh trung ương lượng thức ăn tiêu thụ
Leptin là một peptid thần kinh quan trọng, đóng vai trò như tín hiệu thông tin về lượng chất béo trong cơ thể đến trung tâm kiểm soát ăn uống Nó điều chỉnh lượng thức ăn, năng lượng tiêu hao và hàm lượng chất béo của cơ thể Leptin tác động lên các neuron trong nhân cung (ARC), làm giảm sự tiết neuropeptide Y (NPY) - một chất kích thích ăn uống, đồng thời giảm biểu hiện của agouti-related protein (AGRP) và tăng biểu hiện của proopiomenalocortin (POMC), tiền chất của alpha-melanocyte stimulating hormon (α-MSH) - một chất làm giảm sự tiêu thụ thức ăn, cũng như sản phẩm peptid điều hòa liên quan cocaine và amphetamine (CART).
Hệ thống thụ thể melanocortin đang được nghiên cứu như một mục tiêu quan trọng trong các liệu pháp điều trị béo phì, đặc biệt sau khi phát hiện thiếu hụt gen POMC và thụ thể MC4 ở những người mắc bệnh này Một chất đối vận tự nhiên, α-MSH, đã được chứng minh là có khả năng giảm lượng thức ăn nạp vào Nghiên cứu cho thấy chuột thiếu hụt POMC, tiền chất của α-MSH, có kiểu hình béo phì rõ rệt Do đó, chất đối vận với thụ thể MC4 có tiềm năng lớn trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh béo phì.
Chất đối vận thụ thể MCH là một tiềm năng quan trọng trong việc phát triển thuốc điều trị MCH, được sản xuất bởi neuron ở nhân bụng giữa vùng dưới đồi, có vai trò trong việc tăng cường lượng thức ăn tiêu thụ.
Hệ thống serotonin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chất lượng và sự lựa chọn thực phẩm thông qua con đường monoamine và thụ thể serotonin Kích thích thụ thể serotonin tại nhân cạnh thất (PVN) có khả năng giảm hấp thu chất béo mà không làm ảnh hưởng đến sự hấp thu protein hoặc carbohydrate Hiện tượng giảm hấp thu chất béo này diễn ra thông qua thụ thể 5-HT.
Thụ thể noradrenalin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh lượng thức ăn nạp vào cơ thể Kích thích thụ thể α1-noradrenalin có tác dụng giảm hấp thu thức ăn, trong khi phentolamine, một chất đối vận α1, cũng ảnh hưởng đến quá trình này Ngược lại, việc kích thích thụ thể α2 dẫn đến tăng hấp thu thức ăn ở động vật thí nghiệm, và đa hình trong α2b-adrenoceptor có liên quan đến việc giảm tỷ lệ chuyển hóa ở người Đặc biệt, thụ thể β2 ở não lại có tác dụng làm giảm hấp thu thức ăn.
Kích thích thụ thể dopamine giúp giảm lượng thức ăn hấp thu, với cả thụ thể D1/D5 và D2/D3/D4 đều có vai trò trong quá trình này Các thụ thể này cũng có hiệu quả trong việc điều trị béo phì.
Gây mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Các mô hình gây béo phì bằng phẫu thuật hoặc hóa chất
Phẫu thuật can thiệp để điều trị béo phì trên động vật tập trung vào các cấu trúc thần kinh chủ yếu ở vùng dưới đồi, đồng thời cũng bao gồm các phẫu thuật liên quan đến các cơ quan khác như tử cung và mô mỡ.
1.2.1.1 Gây tổn thương những cấu trúc thần kinh liên quan vùng dưới đồi
Tổn thương những cấu trúc trong não nói chung, hay ở vùng dưới đồi nói riêng, thực hiện được bằng những kỹ thuật điện sinh lý hoặc dược học [102],
Trong nghiên cứu mô hình động vật béo phì, glutamat natri (MSG) thường được sử dụng để gây tổn thương tổ chức não thông qua tiêm dưới da hoặc phúc mạc.
Một số hóa chất như thioglucose vàng và neuropeptide-Y-saporin (NPY-SAP) được sử dụng để gây tổn thương với cơ chế khác nhau, có thể được bổ sung vào thức ăn hoặc thức uống.
Các cấu trúc thường được tác động trong gây mô hình béo phì là các nhân bụng giữa, cạnh thất và nhân cung.
* Gây tổn thương nhân bụng giữa vùng dưới đồi
Một trong những mô hình sớm nhất gây béo phì ở động vật gặm nhấm là chuột cống, khi tổn thương vùng nhân bụng giữa (VMN) của vùng dưới đồi (HA) dẫn đến tình trạng ăn nhiều (hyperphagia), tăng cân và tích tụ mỡ Chuột cống bị tổn thương này cũng cho thấy mức insulin cao hơn và glucagon giảm Cả mức nền và sự tiết insulin kích thích do thức ăn đều tăng ở chuột tổn thương nhân bụng giữa, với những thay đổi hormon này chủ yếu do sự thay đổi trong trương lực thần kinh thực vật, nghiêng về hoạt động phó giao cảm.
Hình 1.3 Hình cắt ngang não chuột cống qua vị trí vùng dưới đồi với vùng bôi đậm tương ứng vị trí gây tổn thương vùng dưới đồi bên.
DM: dorsomedial nucleus, nhân lưng giữa; VM: ventromedial nucleus, nhân bụng giữa.
*Nguồn:theo Anand và Brobeck JR (1951) [102]
* Gây tổn thương nhân cạnh thất vùng dưới đồi
Tổn thương tới nhân cạnh thất (PVN) vùng dưới đồi dẫn đến tình trạng béo phì, chủ yếu do tăng cường ăn uống Mặc dù tiêu hao năng lượng và hoạt động vận động không bị ảnh hưởng bởi tổn thương này, nhưng cơ chế gây béo phì do tổn thương nhân cạnh thất khác biệt so với tổn thương nhân bụng giữa Ở chuột cống, béo phì do tổn thương nhân cạnh thất còn gây ra kháng insulin và tăng insulin trong máu.
* Gây tổn thương nhân cung
Gây tổn thương do phẫu thuật chọn lọc nhân cung (ARC) hoặc sử dụng natri glutamat (MSG) trên chuột sơ sinh trong 10 ngày đầu sau sinh dẫn đến tổn thương chọn lọc các neuron nhân cung, ảnh hưởng đến nhân bụng giữa và nhân cạnh thất Việc sử dụng MSG ở chuột cống không chỉ gây tổn thương mà còn làm tăng cảm giác thèm ăn, dẫn đến béo phì, kháng insulin và tăng insulin máu.
1.2.1.2 Phẫu thuật tác động lên cơ quan khác
* Phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng
Cắt buồng trứng ở nữ giới dẫn đến tăng cân và tăng cảm giác thèm ăn, được nghiên cứu qua mô hình chuột cống và chuột nhắt cái để hiểu rõ hơn về béo phì sau mãn kinh Các cơ chế gây ra tình trạng tăng ăn sau khi cắt buồng trứng vẫn chưa được làm rõ, nhưng có thể liên quan đến việc thiếu hụt tác động của estradiol lên các hormone kiểm soát ăn uống như CCK, GLP-1 và glucagon Điều đáng lưu ý là việc cắt buồng trứng ngay lập tức chuyển đổi động vật cái từ chu kỳ bình thường sang trạng thái không còn chu kỳ, trong khi quá trình này diễn ra từ từ ở giai đoạn mãn kinh.
* Loại bỏ mô mỡ nâu
Mô mỡ nâu (BAT) đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tiêu hao năng lượng nhờ vào việc bộc lộ protein 1 không kết cặp (UCP-1) để thải năng lượng dưới dạng nhiệt Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt chuyển gen loại bỏ mô mỡ nâu có biểu hiện béo phì rõ rệt và tiêu hao năng lượng giảm Sự phát triển béo phì này dẫn đến tình trạng kháng insulin và cuối cùng có thể phát triển thành tiểu đường týp 2.
Các mô hình biến đổi gen
Kể từ những năm 1990, mô hình biến đổi gen đã trở thành công cụ quan trọng trong nghiên cứu béo phì, với hơn 50 loại mô hình khác nhau được phát triển trên động vật gặm nhấm Những mô hình này thường gây đột biến một hoặc nhiều gen liên quan đến béo phì, trong đó chuột béo phì (ob/ob) và chuột tiểu đường (db/db) là những ví dụ điển hình Một số mô hình còn được mô tả với việc thiếu hoặc thay đổi chức năng của một gen duy nhất trong toàn bộ cơ thể động vật.
1.2.2.1 Đột biến đơn gen trong con đường tín hiệu leptin
* Leptin và các thụ thể
Các động vật có khuyết thiếu trong con đường tín hiệu leptin ở vùng dưới đồi của não thường phát triển kiểu hình béo phì bệnh lý Những mô hình này bao gồm động vật không sản sinh leptin hoặc không nhạy cảm với leptin do các đột biến ở thụ thể leptin, dẫn đến tình trạng kháng leptin Các đột biến này có thể là tự phát, như ở chuột nhắt Lep ob /Lep ob và Lep db /Lep db, hoặc được tạo ra thông qua công nghệ chỉnh sửa gen Đặc biệt, chuột cống béo phì Zucker (chuột cống fa/fa) và chuột cống Koletsky mang các dạng đột biến của thụ thể leptin ngoại bào, góp phần vào sự phát triển của bệnh béo phì và tiểu đường.
(Zucker Diabetic Fatty, ZDF) phái sinh từ một dòng chuột béo Zucker có biểu hiện thất điều sớm về chuyển hóa glucose Chuột cống béo Wistar
Kyoto (Wistar Kyoto fatty rat) là mô hình chuột cống được tạo sinh bởi lai chéo các chuột cống béo Zucker (fa/fa) với chuột cống Wistar-Kyoto (WKY).
* Các mô hình béo phì có thiếu khuyết các thụ thể leptin não xuôi dòng
Các động vật có các đột biến nằm ở xuôi dòng của các neuron cảm nhận leptin ở vùng dưới đồi được đề cập tiếp theo [20], [99], [111], [112], [113].
Chuột nhắt khuyết POMC: Các neuron bộc lộ proopiomelanocortin
POMC tại nhân cung vùng dưới đồi là mục tiêu chính của leptin Chuột nhắt biến đổi gen thiếu POMC (POMC −/−) có xu hướng ăn nhiều hơn và phát triển tình trạng béo phì, đặc biệt là khi được cho ăn chế độ ăn giàu chất béo Tuy nhiên, tình trạng béo phì ở chuột nhắt POMC −/− có thể được cải thiện đáng kể khi điều trị bằng α-MSH hoặc các chất đồng vận khác của thụ thể MC4, trong khi điều trị bằng leptin lại không mang lại hiệu quả.
Chuột nhắt khuyết POMC/AgRP cho thấy rằng Agouti related protein (AgRP) là một peptid thần kinh, hoạt động song song với neuropeptide Y (NPY) trong các neuron của nhân cung, khác biệt với nhóm neuron bộc lộ POMC AgRP có khả năng tăng cường cảm giác thèm ăn bằng cách ức chế thụ thể MC4 Gần đây, các nghiên cứu đã tạo ra chuột nhắt khuyết cả hai POMC và AgRP, và những chuột này thể hiện kiểu hình cũng như xu hướng ăn uống và phát triển béo phì tương tự như chuột nhắt khuyết đồng hợp tử POMC −/−.
Mô hình khuyết thụ thể MC4 cho thấy rằng sự bất hoạt đặc hiệu của thụ thể này do khuyết gen nhắm đích dẫn đến chứng ăn nhiều và béo phì bệnh lý Chuột nhắt MC4 −/− có mức insulin, đường và leptin trong máu đều tăng cao Ngoài ra, chuột cống khuyết MC4 cũng được báo cáo có nhiều đặc điểm tương đồng với chuột nhắt khuyết MC4, như tăng thể trọng, tăng nạp thức ăn, chiều dài cơ thể và giảm hoạt động tự phát, mặc dù vẫn tồn tại một số khác biệt.
Chuột nhắt khuyết thụ thể MC3 cho thấy sự bất hoạt của một nhóm thụ thể MC khác, dẫn đến kiểu hình béo phì Mô hình này có sự gia tăng nhẹ về trọng lượng cơ thể, nhưng mỡ tích lũy rõ rệt và muộn Ngoài ra, các chuột nhắt này cũng biểu hiện mức leptin và insulin trong máu tăng cao.
Chuột nhắt khuyết thụ thể MC4/MC3: Khuyết cả hai thụ thể MC3 và
Chất đồng vận MTII làm giảm lượng thức ăn ở chuột khuyết thụ thể MC3 hoặc MC4 so với nhóm chuột chứng lành, tuy nhiên, chuột khuyết cả hai thụ thể MC3 và MC4 hoàn toàn không đáp ứng với MTII Điều này cho thấy sự khác biệt trong phản ứng giữa các loại chuột, với chuột khuyết thụ thể MC4 có biểu hiện nặng nề hơn so với chuột khuyết đơn thụ thể.
Ngoài ra còn những mô hình đột biến chuột nhắt biểu hiện màu lông hung bất thường, bộc lộ nhiều AgRP, đột biến carboxypeptidase E (CPE)…
1.2.2.2 Đột biến đơn gen khác
* Chuột cống béo Otsuka Long Evans Tokushima (OLETF)
Chuột cống béo Otsuka Long Evans Tokushima, hay còn gọi là OLETF, được lai tạo tại viện nghiên cứu Tokushima của Dược Otsuka ở Nhật Bản và khuyết thụ thể CCK-1 Các chuột này, cùng với chuột đồng đẳng LETO, được sử dụng trong nghiên cứu chức năng sinh lý của CCK OLETF có kiểu hình béo phì vừa, ăn nhiều và tăng kích cỡ bữa ăn đáng kể Hệ quả của tình trạng béo phì là sự phát triển tiểu đường, với mức đường máu tăng từ tháng tuổi 4-5, dẫn đến triệu chứng tiểu nhiều và khát nhiều Hơn nữa, do thiếu thụ thể CCK-1 ở tụy ngoại tiết, OLETF có phản ứng kém với sự kích thích tiết tụy từ CCK.
* Chuột nhắt chuyển gen bộc lộ nhiều CRF
Corticotrophin releasing factor (CRF) được sản xuất tại nhân cạnh thất vùng dưới đồi, có vai trò kích thích tiết hormon ACTH và corticosterone Chuột nhắt chuyển gen CRF cho thấy biểu hiện béo phì ở thân, kèm theo cơ yếu, da mỏng và mất lông Do đó, chuột nhắt trở thành mô hình nghiên cứu cho béo phì kết hợp với các tình trạng ưu năng vỏ thượng thận, như hội chứng Cushing.
* Chuột nhắt chuyển gen GLUT4
Chất vận chuyển glucose subtype 4 (GLUT4) là chất vận chuyển chính cho glucose, được kích thích bởi insulin tại các mô mỡ, cơ vân và các mô khác Nghiên cứu trên chuột nhắt chuyển gen cho thấy sự gia tăng GLUT4 ở mô mỡ nâu và trắng, dẫn đến tình trạng béo phì khởi phát sớm Những chuột nhắt này có sự gia tăng rõ rệt về số lượng tế bào mỡ, không phải kích thước Đồng thời, chuột cống chuyển gen cũng cho thấy sự gia tăng enzym tân tạo đường, làm tăng nguồn cung cho tổng hợp triglycerid, dẫn đến tăng triglycerid máu và béo phì ngay cả khi chế độ ăn không nhiều chất béo.
* Chuột nhắt chuyển gen MCH
Vai trò sinh lý của hormon tập trung melanin (MCH) trong việc điều khiển ăn uống và thể trọng vẫn chưa được xác định rõ ràng Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy việc sử dụng MCH ở trung ương có thể làm tăng lượng thức ăn tiêu thụ ở chuột cống và chuột nhắt Các chuột nhắt biến đổi gen biểu hiện nhiều MCH có xu hướng ăn nhiều hơn và phát triển tình trạng béo phì muộn trong đời khi tiếp xúc với chế độ ăn giàu chất béo, dẫn đến tình trạng béo phì kèm theo tăng insulin máu và kháng insulin.
* Khuyết thụ thể beta-3 adrenergic
Các thụ thể β3 chủ yếu được tìm thấy ở mô mỡ trắng và nâu Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt thiếu thụ thể β3 có mức độ béo phì vừa phải, với sự khác biệt rõ rệt giữa giới tính, con cái có biểu hiện béo phì mạnh hơn con đực Nguyên nhân chính dẫn đến béo phì ở chuột nhắt thiếu thụ thể β3 là do giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, mặc dù lượng thức ăn nạp vào tương đương với chuột khỏe mạnh Mặc dù tổng tiêu hao năng lượng không thay đổi, nhưng sự hoạt hóa của mô mỡ nâu lại giảm đi.
* Khuyết thụ thể serotonin 5-HT-2c
5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều chức năng, bao gồm cả việc ăn uống Nghiên cứu cho thấy chuột thiếu thụ thể 5-HT2C có xu hướng ăn nhiều hơn, dẫn đến tăng cân đáng kể và tích tụ mỡ, trong khi mức tiêu hao năng lượng vẫn không đổi Những biến đổi trong chuyển hóa glucose và độ nhạy insulin chỉ xuất hiện sau khi béo phì khởi phát.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể neuropeptide-Y1
Neuropeptide Y (NPY) là một peptid thần kinh có vai trò kích thích cảm giác thèm ăn thông qua các thụ thể như NPY1R Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt thiếu thụ thể NPY1R có xu hướng phát triển béo phì, điều này xảy ra không chỉ do tăng lượng thức ăn mà chủ yếu là do giảm tiêu hao năng lượng Hiệu ứng này rõ ràng hơn ở động vật cái so với con đực, và những con chuột nhắt này được sử dụng trong nghiên cứu béo phì mà không có sự gia tăng đáng kể về lượng thức ăn tiêu thụ.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể neuropeptide-Y2
Chuột nhắt khuyết thụ thể NPY2R phát triển béo phì nghịch thường, tương tự như chuột nhắt khuyết NPY1R, với tăng ăn nhẹ Dưới chế độ ăn viên bình thường, chuột nhắt không xuất hiện các bất thường chuyển hóa glucose và chất béo.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể bombesin 3
Peptid giống bombesin gồm bombesin (BBS) ở động vật lưỡng cư,gastrin-releasing peptide (GRP) và các peptid khác gồm neuromedin B
Các mô hình động vật béo phì khác
Chuột đồng Syri và Siberi có sự khác biệt rõ rệt về thể trọng và mỡ cơ thể theo mùa Sự thay đổi này chủ yếu do thời gian chiếu sáng và thời gian ban ngày, ảnh hưởng đến lượng melatonin được giải phóng Trong giai đoạn chiếu sáng ngắn, khả năng sinh sản của cả hai giống chuột đồng đều giảm; tuy nhiên, chuột đồng Syri lại tăng cân trong khi chuột đồng Siberi giảm cân.
Thiếu hoàn toàn mô mỡ (lipodystrophy) gây ra những thay đổi chuyển hóa giống như béo phì nặng, dẫn đến kháng insulin Các chuột biến đổi gen thiếu mô mỡ thường gặp tình trạng tăng ăn, gan nhiễm mỡ, tăng triglycerid máu, kháng insulin và tiểu đường týp 2 Việc thiếu mô mỡ cũng đồng nghĩa với việc thiếu leptin ở các chuột này Tuy nhiên, điều trị bằng leptin có thể phục hồi phần nào sự chuyển hóa bị rối loạn.
1.2.3.3 Đột biến gen béo phì tubby
Chức năng của gen mập phì tubby (tub) vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn Đột biến đồng hợp tử của gen tubby dẫn đến tình trạng béo phì khởi phát muộn, tuy nhiên, chuột nhắt thường không phát triển tiểu đường.
1.2.4 Các mô hình chuột béo phì bằng chế độ ăn cao năng Đây là mô hình gây béo phì đơn giản nhất và có thể là mô hình mà có những biểu hiện tương đồng nhất với những biểu hiện của béo phì trên người.
Có nhiều loại chế độ ăn có thể dẫn đến béo phì, trong đó một số chế độ tăng giá trị năng lượng bằng cách bổ sung carbohydrate, trong khi những chế độ khác lại sử dụng chất béo Mức năng lượng trong thực phẩm có thể thay đổi từ 3,7 Kcal/g đến 5,4 Kcal/g Tất cả những loại thực phẩm này đều rất ngon miệng và có khả năng gây béo phì.
1.2.4.1 Chuột cống béo phì bằng chế độ ăn giàu năng lượng
Khi tiếp xúc với chế độ ăn giàu năng lượng, nhiều chuột cống Sprague-Dawley phát triển tình trạng béo phì, trong khi một số khác duy trì trọng lượng tương tự như nhóm đối chứng ăn chế độ nghèo năng lượng, được gọi là kháng chế độ ăn Các nhóm chuột cống DIO và DR đã được lai chọn lọc qua nhiều thế hệ, dẫn đến một số dòng chuột cống DIO trở nên béo phì ngay cả khi không tiếp xúc với chế độ ăn giàu năng lượng, với hiện tượng này rõ rệt hơn ở con đực so với con cái.
1.2.4.2 Béo phì do chế độ ăn kiểu quán nhiều món
Chuột cống phát triển tình trạng béo phì khi được cho ăn chế độ ăn đa dạng giống như chế độ ăn kiểu Âu (cafeteria diet induced obesity) Nguyên nhân chính dẫn đến béo phì là do việc tiêu thụ quá nhiều loại thực phẩm khác nhau, làm tăng kích cỡ bữa ăn trung bình và tần suất bữa ăn Điều này khác biệt so với việc ăn nhiều loại thực phẩm mà không có sự lựa chọn, khi đó chủ yếu ảnh hưởng đến kích cỡ bữa ăn.
1.2.4.3 Béo phì do nuôi dưỡng thai kỳ và sau sinh
* Mẹ ăn nhiều và tiếp xúc với chế độ ăn giàu chất béo
Môi trường trong giai đoạn mang thai có ảnh hưởng quan trọng đến việc kiểm soát cân bằng năng lượng suốt đời Việc nuôi dưỡng động vật mang thai với chế độ ăn giàu chất béo dẫn đến việc con non có trọng lượng nặng và béo hơn so với con của động vật ăn chế độ ít chất béo Hiệu ứng này càng rõ rệt hơn ở những động vật béo phì do chế độ ăn giàu chất béo Hậu quả của tình trạng béo phì này ở thế hệ sau kéo dài suốt đời.
* Béo phì do nuôi dưỡng giai đoạn sớm sau sinh
Do nguồn cung sữa có hạn, việc điều chỉnh số lượng con non thành hai mức dinh dưỡng sớm là cần thiết Các con non được nuôi với số lượng ít sẽ được ăn nhiều hơn so với nhóm nuôi nhiều Việc cung cấp dinh dưỡng đầy đủ ngay sau sinh giúp động vật trưởng thành có trọng lượng cao hơn, đồng thời tăng mỡ, kháng leptin sớm, tăng insulin trong máu và dẫn đến tình trạng không dung nạp glucose.
1.2.4.4 Béo phì do ăn chế độ giàu chất béo
Chế độ ăn giàu chất béo (HF) thường dẫn đến béo phì ở động vật, gây ra hội chứng rối loạn chuyển hóa tương tự như ở con người Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên hệ giữa mức độ chất béo trong khẩu phần ăn và sự tăng cân ở chuột cống và chuột nhắt Các chế độ ăn chứa hơn 30% chất béo thường dẫn đến phát triển béo phì Trong các thí nghiệm, chuột ăn chế độ giàu chất béo (39,7% chất béo, 17,4% carbohydrat, 42,9% protein) tăng trọng lượng cơ thể và nồng độ cholesterol so với nhóm ăn chế độ chuẩn Các nghiên cứu khác cũng cho thấy chuột ăn chế độ 60% chất béo có sự tăng trưởng tương tự Kết quả cho thấy chế độ ăn giàu chất béo không chỉ làm tăng cân mà còn làm tăng lượng chất béo và lipid máu, đặc biệt là ở chuột cống đực Wistar và Sprague-Dawley.
1.2.5 Các chỉ số đánh giá mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Trên mô hình động vật thực nghiệm, béo phì có thể liên quan và được lượng giá với các chỉ số sau:
Lượng thức ăn tiêu thụ: tiêu thụ lượng thức ăn và/hoặc lượng năng lượng nhiều dẫn tới tăng trọng lượng cơ thể và tích lũy chất béo ở bụng [99],
Việc tích lũy chất béo trong bụng có thể làm tăng nồng độ leptin trong máu, dẫn đến tình trạng kháng leptin Hương vị và cấu trúc của thực phẩm ảnh hưởng lớn đến lượng thức ăn tiêu thụ Chế độ ăn giàu thực phẩm chế biến sẵn, chứa nhiều đường và chất béo, thường hấp dẫn hơn và dễ dẫn đến tăng cân so với chế độ ăn tinh khiết.
Các chỉ số chính để đánh giá béo phì bao gồm sự khác biệt về trọng lượng cơ thể giữa nhóm ăn chế độ gây béo và nhóm ăn chế độ thường, cũng như chỉ số chất béo và chỉ số khối cơ thể Nhiều nghiên cứu cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa về trọng lượng cơ thể giữa hai nhóm này là yếu tố quan trọng trong đánh giá béo phì Ngoài ra, ngay cả khi không có sự khác biệt về trọng lượng, các chỉ số như lượng mô mỡ trắng và nồng độ leptin cũng được xem xét, đặc biệt ở động vật ăn chế độ giàu chất béo Chất béo nội tạng xung quanh các cơ quan trong ổ bụng có liên quan đến nhiều yếu tố như viêm, chuyển hóa và giải phóng cytokine, axit béo và triglycerid Nghiên cứu trên chuột cống Wistar cho thấy chế độ ăn giàu chất béo dẫn đến tăng lượng chất béo dự trữ, đặc biệt là ở các tổ chức mỡ nội tạng.
Chế độ ăn giàu chất béo có thể làm giảm lượng mô mỡ nâu bằng cách ức chế sinh tổng hợp axit béo, tăng cường oxy hóa và gây chết tế bào Hệ quả là, chế độ ăn này dẫn đến tăng lượng mô mỡ trắng và giảm mô mỡ nâu Ở người, khối lượng mô mỡ nâu có mối liên hệ nghịch với chỉ số khối cơ thể và các chỉ số béo phì, cho thấy rằng sự giảm khối lượng mô mỡ nâu chỉ ra lượng tiêu hao năng lượng giảm Do đó, khối lượng mô mỡ nâu đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán béo phì.
Chỉ số đường máu và insulin là những chỉ số quan trọng trong việc đánh giá mô hình béo phì, với sự thay đổi nồng độ glucose và insulin máu khác nhau ở từng mô hình Ví dụ, trong mô hình béo phì do chế độ ăn giàu béo, nồng độ glucose máu không thay đổi nhưng có hiện tượng kháng insulin Ngược lại, ở các mô hình biến đổi gen liên quan đến leptin, như chuột nhắt béo phì Lep Ob/Ob, sự thay đổi nồng độ glucose và insulin có thể khác biệt rõ rệt.
Mô hình Lep db/db cho thấy sự thay đổi nồng độ glucose máu và kháng insulin, chủ yếu do rối loạn chuyển hóa insulin gây ra bởi chế độ ăn uống gây béo phì Sự tích trữ năng lượng dư thừa lâu dài dẫn đến kháng insulin, gây ra đái tháo đường typ 2 Chế độ ăn béo phì không chỉ làm tích tụ chất béo ở tụy, gây tổn thương tế bào beta và giảm sản xuất insulin, mà còn có thể làm tích lũy chất béo ở gan, từ đó góp phần vào kháng insulin và gia tăng nồng độ glucose máu.
Các chỉ số đánh giá mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Trên mô hình động vật thực nghiệm, béo phì có thể liên quan và được lượng giá với các chỉ số sau:
Lượng thức ăn tiêu thụ: tiêu thụ lượng thức ăn và/hoặc lượng năng lượng nhiều dẫn tới tăng trọng lượng cơ thể và tích lũy chất béo ở bụng [99],
Việc tích lũy chất béo ở vùng bụng không chỉ làm tăng nồng độ leptin trong máu mà còn dẫn đến tình trạng kháng leptin Hương vị và cấu trúc của thực phẩm có ảnh hưởng lớn đến khả năng tiêu thụ thức ăn Chế độ ăn giàu thực phẩm chế biến sẵn, đặc biệt là những loại có nhiều đường và chất béo, thường hấp dẫn hơn và dễ dẫn đến tăng cân so với chế độ ăn tinh khiết.
Các marker liên quan đến trọng lượng và tổ chức mỡ là những chỉ số quan trọng trong việc đánh giá béo phì, bao gồm sự khác biệt về trọng lượng cơ thể giữa nhóm ăn chế độ gây béo và nhóm ăn chế độ thường, chỉ số chất béo và chỉ số khối cơ thể Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự khác biệt trọng lượng cơ thể là yếu tố chính để đánh giá béo phì, bên cạnh đó, các chỉ số khác như sự tăng mô mỡ trắng và nồng độ leptin cũng rất quan trọng Chất béo tích tụ xung quanh các cơ quan trong ổ bụng có liên quan đến các yếu tố như viêm, chuyển hóa và phân giải lipid, dẫn đến sự giải phóng cytokine, axit béo và triglycerid Ở chuột cống Wistar, chế độ ăn giàu chất béo làm tăng lượng chất béo dự trữ, đặc biệt là ở các tổ chức mỡ xung quanh tạng.
Chế độ ăn giàu chất béo có thể làm giảm lượng mô mỡ nâu bằng cách ức chế sinh tổng hợp axit béo, tăng cường oxy hóa và gây chết tế bào Hệ quả là, chế độ ăn này có thể làm tăng mô mỡ trắng và giảm mô mỡ nâu Nghiên cứu cho thấy khối lượng mô mỡ nâu ở người có mối liên hệ nghịch với chỉ số khối cơ thể và các chỉ số béo phì, đồng thời khối lượng mô mỡ nâu giảm cũng chỉ ra sự giảm tiêu hao năng lượng Do đó, khối lượng mô mỡ nâu đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán béo phì.
Chỉ số đường máu và insulin là những yếu tố quan trọng trong việc đánh giá các mô hình béo phì Nồng độ glucose và insulin trong máu có sự thay đổi khác nhau tùy thuộc vào từng mô hình béo phì Ví dụ, trong trường hợp béo phì do chế độ ăn nhiều chất béo, nồng độ glucose máu thường không thay đổi, nhưng lại xuất hiện tình trạng kháng insulin Ngược lại, ở các mô hình béo phì do biến đổi gen liên quan đến leptin và thụ thể leptin, như ở chuột nhắt béo phì Lep Ob/Ob, sự thay đổi nồng độ glucose và insulin có thể khác biệt rõ rệt.
Mô hình Lep db/db cho thấy sự thay đổi nồng độ glucose máu và kháng insulin, chủ yếu do rối loạn chuyển hóa insulin từ việc tích trữ năng lượng dư thừa do chế độ ăn uống gây béo phì Sự tích tụ này không chỉ gây kháng insulin mà còn dẫn đến đái tháo đường typ 2 Chế độ ăn béo phì có thể làm tăng tích tụ chất béo ở tụy, gây tổn thương tế bào beta và giảm sản xuất insulin Hơn nữa, sự tích trữ chất béo ở các cơ quan khác như gan cũng góp phần vào kháng insulin và tăng nồng độ đường máu.
Chỉ số lipid máu, đặc biệt là nồng độ triglycerid, đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá tình trạng chuyển hóa lipid, vì triglycerid là thành phần chính của tổ chức mỡ Nồng độ triglycerid cao có thể chỉ ra rối loạn chuyển hóa lipid, trong khi nồng độ cholesterol máu cũng là một chỉ số quan trọng để xác định nguy cơ béo phì.
Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng nồng độ triglycerid và cholesterol trong huyết tương tăng cao ở nhóm ăn theo mô hình so với nhóm chứng, đặc biệt liên quan đến chế độ ăn giàu chất béo, dẫn đến sự thay đổi nồng độ lipid trong máu.
Chuyển hóa của gan có thể được đánh giá qua lượng triglycerid trong gan, và tình trạng béo phì có thể làm giảm lượng này Hiện tượng gan nhiễm mỡ xảy ra do sự tích trữ chất béo tại gan, nguyên nhân chính là do nồng độ triglycerid trong máu tăng cao.
Sự gia tăng khối lượng dự trữ chất béo dẫn đến hiện tượng gan bị oxy hóa, gây ra gan nhiễm mỡ và làm tăng nồng độ các enzym alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) Hai enzym này có thể phản ánh sự tăng trọng lượng của gan và tình trạng gan nhiễm mỡ Để đánh giá béo phì, các chỉ số như tăng trọng lượng cơ thể, giảm tiêu hao năng lượng, các chỉ số viêm, nồng độ hormon, đường huyết, chỉ số lipid (triglycerid, cholesterol, HDL-C và LDL-C) cùng với tình trạng gan thường được xem xét Tuy nhiên, do chưa có sự thống nhất về các chỉ số này ở động vật, các nghiên cứu thường so sánh giữa nhóm gây béo phì và nhóm không gây béo phì.
Các phương pháp đánh giá hành vi trên động vật thực nghiệm
Béo phì ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng vận động, khám phá, học tập, nhận thức và ghi nhớ, đồng thời làm gia tăng lo âu ở cả con người và động vật thí nghiệm Dựa trên những tác động này, chúng tôi đã thiết lập các bài tập hành vi nhằm đánh giá khả năng vận động, học tập và ghi nhớ ở động vật thí nghiệm, sẽ được trình bày trong phần tiếp theo.
1.2.6.1 Bài tập mê lộ nước Được Richard G Morris phát triển năm 1981, để đánh giá về học tập và trí nhớ trên chuột, dựa vào bản năng sinh tồn của động vật khi cho vào nước chúng phải bơi để sống sót Động vật được cho vào một hồ bơi, có đặt một bến đỗ ngập dưới nước, nước trong hồ được làm đục để động vật không nhìn thấy và cũng không thể dựa vào mùi để tìm thấy bến đỗ mà phải dựa vào các dấu mốc trong môi trường để định hướng Khi động vật quen với bài tập,chúng tìm thấy bến đỗ nhanh hơn Các chỉ số trong bài tập gồm: quãng đường, tốc độ vận động và thời gian động vật bơi tìm bến đỗ Có nhiều phiên bản mê lộ nước đã được áp dụng, nhưng đều cho thấy không ảnh hưởng đến kết quả của bài tập [131], [132], [133], [134].
1.2.6.2 Bài tập nhận thức đồ vật
Bài tập nhận thức đồ vật dựa trên tính hiếu kỳ của động vật trong việc khám phá các vật mới, được sử dụng để đánh giá khả năng học tập và trí nhớ của chúng Trong thí nghiệm, động vật được đặt trong buồng với hai đồ vật giống nhau, và các chỉ số như thời gian và tần suất khám phá được ghi nhận Khi một trong các đồ vật được thay thế bằng một đồ vật mới, động vật thường dành nhiều thời gian và tần suất khám phá đồ vật mới hơn.
1.2.6.3 Bài tập vận động trong môi trường mở
Bài tập trong môi trường mở được sử dụng để đánh giá hoạt động vận động tự phát và khám phá của động vật, dựa vào tập tính và vận động của chúng Môi trường mở có hình dáng và kích thước đa dạng như hình tròn, vuông hay chữ nhật Động vật được đặt ở trung tâm và tự do khám phá, trong khi các chỉ số như quãng đường, tốc độ vận động, thời gian vận động và tần suất ra vào các vùng của môi trường mở được tính toán.
